薬物分布とタンパク質結合

薬物分布とは、薬物が全身循環から組織へ、そして組織から全身循環へと可逆的に移動することである。薬物の分布範囲は、その脂溶性、血漿タンパク質への結合、組織成分への結合、および組織灌流によって形成され、その正味の効果は「見かけの分布容積」によって要約される。

Definition

薬物分布とは、薬物が全身循環と組織の間で可逆的に移動することであり、タンパク質結合とは、薬物が血漿または組織タンパク質と可逆的に結合することであり、これにより、遊離して分布および作用する薬物の割合が影響を受ける。

Scope

本項目では、分布の決定要因、見かけの分布容積の概念、アルブミンやα1酸性糖タンパク質などの血漿タンパク質への薬物の結合、およびフリードラッグの原則について述べる。これは概念的な参考文献であり、投薬に関する助言を与えるものではない。

Core questions

• 薬物が組織にどの程度広く分布するかを決定する生理学的および物理化学的要因は何か？
• 見かけの分布容積は何を表しており、なぜそれが総体液量を超えることがあるのか？
• 血漿タンパク質への結合は、遊離（未結合）薬物濃度にどのように影響するか？
• タンパク質結合の変化が薬物曝露を意味のある形で変化させるのはどのような場合か？

Key concepts

• 見かけの分布容積
• 血漿タンパク質結合（アルブミン、α1酸性糖タンパク質）
• 遊離（未結合）画分
• 組織結合と分配
• 灌流律速分布 vs 透過性律速分布
• 血液脳関門と制限された分布
• 再分布

Key theories

フリードラッグ（未結合）仮説

未結合薬物のみが膜を通過し、組織に分布し、排泄され、効果を発揮できるという原則。したがって、薬理学的に意味のある量は、総濃度ではなく未結合濃度である。これはまた、タンパク質結合の変化が、総濃度の変化が示唆するよりも、正味の効果が小さいことが多い理由も説明する。

Mechanisms

血液に入った薬物は、灌流、膜を通過する能力、および組織成分と血漿成分に対する相対的な親和性に応じて、血漿と組織の間で分布する。多くの薬物は血漿タンパク質に可逆的に結合する。酸性および中性の薬物は主にアルブミンに、塩基性の薬物はα1酸性糖タンパク質に結合し、未結合画分のみが循環を離れ、作用部位に到達し、排泄される。見かけの分布容積は、体内の薬物量と血漿中濃度を関連付ける。広範な組織結合は分布容積を大きくし（時には体液量をはるかに超える）、広範な血漿結合は分布容積を小さくする傾向がある。クリアランスと未結合濃度は調整されるため、血漿タンパク質結合の変化は、通常、効果を支配する遊離濃度を変化させるよりも、総濃度を変化させる。

Clinical relevance

分布とタンパク質結合は、薬物曝露が血漿中濃度とどのように関連するか、および薬物が体内のどこに蓄積するかを形成し、これは濃度測定値を解釈する上で重要である。本項目は、これらの原則を参考文献として記述するものであり、個々の投薬決定の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

フリードラッグの原則とタンパク質結合の役割は、標準的な臨床薬物動態学の教科書に明記されており、臨床文献でも議論されている。国際トランスポーターコンソーシアムの研究は、トランスポーターが薬物開発における組織特異的分布をどのように制御できるかをさらに示している。

History

見かけの分布容積は、血漿中濃度-時間データのコンパートメント解析から、投与量と濃度を関連付ける方法として生まれた。未結合薬物のみが活性であり、排泄可能であるという認識（フリードラッグの原則）は、多くのタンパク質結合変化の限定的な正味の結果を明確にし、総濃度の変化を過度に解釈する以前の傾向を修正した。膜トランスポーターに関するその後の研究は、特定の組織への分布が純粋に受動的ではなく、キャリアを介して行われることを示した。

Debates

タンパク質結合置換相互作用の臨床的重要性はどの程度か？

血漿タンパク質からの置換は一時的に遊離画分を増加させるが、代償的な分布と排泄により、通常、遊離濃度はベースラインに戻るため、ほとんどの結合置換相互作用の臨床的意義は、かつて考えられていたよりも限定的である。

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

分布容積が体自体よりも大きくなるのはなぜですか？

分布容積は、体内の薬物量と血漿中濃度を関連付ける見かけの（数学的な）容積である。薬物が組織に広範に結合すると、血漿中に残る薬物は非常に少なくなるため、計算される容積は総体液量の何倍にもなることがある。

結合した薬物と未結合の薬物のどちらが効果を発揮するのですか？

未結合（遊離）薬物のみが循環を離れ、標的に到達し、排泄されるため、未結合濃度が薬理学的に関連する濃度である。タンパク質結合薬物は可逆的な貯蔵庫として機能する。