Ricombinazione Omologa e Giunzione delle Estremità Non Omologhe
Una rottura a doppio filamento recide entrambi i filamenti dell'elica del DNA e, se riparata erroneamente, può causare perdita di materiale genetico o riarrangiamento cromosomico. Le cellule riparano tali rotture attraverso due vie principali: la ricombinazione omologa, che copia la sequenza da uno stampo omologo intatto ed è in gran parte priva di errori, e la giunzione delle estremità non omologhe, che riunisce direttamente le estremità rotte e può agire in qualsiasi momento ma può introdurre piccole modifiche alla giunzione.
Definition
La ricombinazione omologa (HR) ripara le rotture a doppio filamento utilizzando una sequenza di DNA omologa, tipicamente il cromatidio fratello, come stampo per un'accurata risintesi, mentre la giunzione delle estremità non omologhe (NHEJ) le ripara riunendo direttamente le estremità rotte con poco o nessun requisito di omologia di sequenza.
Scope
Questa voce confronta i due percorsi di riparazione delle rotture a doppio filamento, inclusi i passaggi di ciascuno, il ruolo della resezione delle estremità nell'indirizzare la scelta del percorso e l'influenza della fase del ciclo cellulare su quale percorso predomina. È un riferimento meccanicistico e non fornisce indicazioni cliniche.
Core questions
- Come ripara ciascun percorso una rottura a doppio filamento?
- Cosa determina se una rottura viene riparata per ricombinazione o per giunzione delle estremità?
- Perché la ricombinazione omologa è generalmente accurata e la giunzione delle estremità a volte non lo è?
- Come influenza il ciclo cellulare la scelta del percorso?
Key concepts
- Rottura a doppio filamento
- Resezione delle estremità
- Stampo omologo (cromatidio fratello)
- Invasione del filamento
- Giunzione diretta delle estremità
- Scelta del percorso dipendente dal ciclo cellulare
- Riparazione priva di errori versus riparazione soggetta a errori
- Riarrangiamento cromosomico
Mechanisms
La scelta del percorso è determinata in gran parte dalla resezione delle estremità rotte. Nella giunzione delle estremità non omologhe, le estremità vengono legate e processate minimamente e quindi legate direttamente; Lieber descrive come questo percorso possa operare durante tutto il ciclo cellulare e sia la via dominante nelle cellule di mammifero, al costo di alterare occasionalmente la sequenza alla giunzione. Nella ricombinazione omologa, le estremità vengono resecate per esporre DNA a filamento singolo, che quindi invade uno stampo omologo, solitamente il cromatidio fratello, per innescare un'accurata risintesi; Jasin e Rothstein dettagliano come l'uso di una copia intatta della sequenza renda questa via in gran parte priva di errori. Branzei e Foiani spiegano perché la scelta è accoppiata al ciclo cellulare: la ricombinazione omologa è favorita nelle fasi S e G2 quando è disponibile un cromatidio fratello come stampo, mentre la giunzione delle estremità può agire quando tale stampo non è presente.
Clinical relevance
I componenti della ricombinazione omologa, tra cui BRCA1 e BRCA2, sono soppressori tumorali la cui perdita è associata a predisposizione ereditaria al cancro e a sensibilità dei tumori a determinati agenti dannosi per il DNA e mirati; questa voce descrive queste associazioni come sfondo meccanicistico e non come guida per la diagnosi o il trattamento di alcun individuo.
History
La ricombinazione omologa è stata inizialmente compresa attraverso studi genetici sulla meiosi e sulla ricombinazione microbica, e il suo ruolo nella riparazione delle rotture a doppio filamento cromosomico è stato stabilito nel lievito e poi nelle cellule di mammifero. I componenti molecolari della giunzione delle estremità non omologhe sono stati definiti in parte attraverso mutanti radiosensibili e immunodeficienti, poiché il percorso unisce anche le rotture generate durante il riarrangiamento dei geni anticorpali, e i due percorsi sono stati successivamente inseriti nella più ampia risposta al danno del DNA.
Key figures
- Maria Jasin
- Rodney Rothstein
- Michael Lieber
- Stephen Jackson
Related topics
Seminal works
- jasin-rothstein-2013
- lieber-2010
- branzei-foiani-2008
Frequently asked questions
- Perché la ricombinazione omologa è considerata più accurata della giunzione delle estremità?
- La ricombinazione omologa copia la sequenza mancante da uno stampo omologo intatto, solitamente il cromatidio fratello, in modo che la sequenza originale venga ripristinata, mentre la giunzione delle estremità non omologhe riunisce direttamente le estremità e può aggiungere o rimuovere alcuni nucleotidi alla giunzione.
- Quando utilizza la cellula ciascun percorso?
- La ricombinazione omologa è favorita nelle fasi S e G2 quando è disponibile un cromatidio fratello come stampo, mentre la giunzione delle estremità non omologhe può operare durante tutto il ciclo cellulare, anche quando non è presente alcuno stampo.