Pensinyalan Notch

Pensinyalan Notch adalah sistem komunikasi jarak pendek antara sel-sel tetangga di mana ligan terikat membran pada satu sel mengaktifkan reseptor Notch pada sel yang berdekatan. Aktivasi memicu pembelahan reseptor dan pelepasan domain intraselulernya, yang bergerak ke nukleus dan secara langsung mengatur transkripsi, menjadikan Notch jalur yang sangat langsung dari peristiwa kontak sel ke ekspresi gen.

Definition

Pensinyalan Notch adalah jalur jukstakrin di mana ligan transmembran pada sel pengirim sinyal mengikat reseptor Notch pada sel tetangga, memicu pembelahan proteolitik berurutan yang melepaskan domain intraseluler Notch (NICD); NICD memasuki nukleus dan membentuk kompleks aktivator transkripsi pada gen target.

Scope

Entri ini mencakup interaksi ligan-reseptor, proteolisis teregulasi yang melepaskan domain intraseluler Notch, aksinya sebagai regulator transkripsi, dan peran jalur ini dalam perkembangan dan penyakit. Ini adalah materi referensi tentang mekanisme, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana kontak sel-ke-sel langsung menghasilkan sinyal nuklir?
• Peran apa yang dimainkan proteolisis teregulasi dalam aktivasi?
• Bagaimana Notch mendorong keputusan nasib sel antara sel-sel tetangga?
• Mengapa jalur yang sama dapat bertindak sebagai onkogenik atau penekan tumor di jaringan yang berbeda?

Key concepts

• Pensinyalan jukstakrin (kontak sel)
• Reseptor Notch dan ligan DSL
• Proteolisis intramembran teregulasi
• Pembelahan gamma-sekretase
• Domain intraseluler Notch (NICD)
• Kompleks transkripsi CSL/RBP-J
• Inhibisi lateral dan pilihan nasib sel

Mechanisms

Ligan transmembran dari famili DSL pada satu sel mengikat reseptor Notch pada sel tetangga. Pengikatan ligan, sering kali digabungkan dengan tarikan mekanis, memaparkan reseptor pada pembelahan proteolitik berturut-turut, yang terakhir dilakukan oleh kompleks gamma-sekretase, yang membebaskan domain intraseluler Notch (NICD) dari membran. NICD bertranslokasi ke nukleus dan mengikat protein pengikat DNA CSL/RBP-J bersama dengan koaktivator, mengubah kompleks represif menjadi aktivator gen target Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Karena aktivasi mengonsumsi reseptor, respons secara intrinsik bersifat sementara dan sangat terkait dengan kontak sel yang sedang berlangsung. Jalur ini mengintegrasikan sinyal untuk mengontrol keputusan nasib di banyak konteks perkembangan (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Komponen Notch bermutasi pada beberapa jenis kanker, di mana jalur ini dapat bersifat mengaktifkan atau menekan tergantung pada konteks jaringan, dan mutasi Notch yang diwariskan menyebabkan gangguan perkembangan dan vaskular (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Entri ini merangkum asosiasi tersebut sebagai pengetahuan latar belakang dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Biologi Notch ditetapkan melalui genetika perkembangan, biokimia, dan studi struktural yang dirangkum dalam tinjauan otoritatif, dan merupakan ilmu referensi daripada subjek pedoman klinis. Tinjauan yang dikutip mewakili mekanisme konsensus.

History

Gen Notch pertama kali dijelaskan pada Drosophila, di mana kehilangan sebagian menghasilkan tepi sayap berlekuk, dan puluhan tahun kerja genetik menetapkan perannya dalam keputusan nasib sel. Studi molekuler kemudian mengidentifikasi reseptor, ligan, dan mekanisme aktivasi proteolitik, yang berpuncak pada pandangan modern Notch sebagai jalur proteolisis teregulasi yang secara langsung mengarah pada transkripsi.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Mengapa Notch hanya memberi sinyal antar sel yang bersentuhan?

Baik ligan maupun reseptor tertambat di membran sel-sel yang berdekatan, sehingga aktivasi memerlukan kontak fisik langsung; ini adalah sinyal jukstakrin daripada sinyal yang dapat berdifusi.

Apa itu domain intraseluler Notch?

Ini adalah bagian dari reseptor Notch yang terpotong bebas dari membran setelah aktivasi dan kemudian bertindak di nukleus sebagai bagian dari kompleks pengaktif transkripsi pada gen target.