Hubungan Temporal dan Waktu Kejadian

Hubungan temporal adalah persyaratan bahwa kejadian tidak diinginkan terjadi setelah, bukan sebelum, paparan obat dan terjadi dalam interval yang secara biologis masuk akal. Karena suatu penyebab harus mendahului akibatnya, waktu adalah satu-satunya kriteria yang, jika dilanggar, dapat dengan sendirinya membuat kausalitas obat tidak dapat dipertahankan, dan ini menjadi dasar setiap metode penilaian kausalitas.

Definition

Hubungan temporal adalah kriteria bahwa kejadian tidak diinginkan harus dimulai setelah obat diberikan dan dalam interval yang sesuai dengan farmakologi obat dan mekanisme reaksi yang diharapkan, memberikan kondisi waktu yang diperlukan (meskipun tidak cukup) untuk mengaitkan kejadian tersebut dengan obat.

Scope

Entri ini mencakup peran waktu-hingga-onset, gagasan tentang jendela latensi yang masuk akal untuk berbagai jenis reaksi, dan bagaimana waktu berinteraksi dengan dosis, durasi, dan dechallenge. Ini adalah referensi metodologis tentang kriteria kausalitas dan bukan panduan untuk menafsirkan waktu dalam perawatan pasien individu mana pun.

Core questions

• Mengapa preseden temporal merupakan kondisi yang diperlukan untuk kausalitas obat?
• Apa yang dianggap sebagai waktu-hingga-onset yang secara biologis masuk akal untuk berbagai jenis reaksi tidak diinginkan?
• Bagaimana waktu berinteraksi dengan dechallenge, dosis, dan durasi paparan?
• Mengapa waktu yang masuk akal diperlukan tetapi tidak cukup untuk menetapkan kausalitas?

Key concepts

• Preseden temporal (penyebab sebelum akibat)
• Waktu hingga onset / latensi
• Jendela latensi yang masuk akal
• Reaksi segera vs. tertunda
• Klasifikasi reaksi berdasarkan perjalanan waktu
• Interaksi waktu dengan dosis dan durasi
• Kondisi yang diperlukan tetapi tidak cukup

Mechanisms

Kejadian yang dimulai sebelum obat diminum tidak mungkin disebabkan oleh obat tersebut, sehingga preseden temporal adalah prasyarat logis untuk atribusi. Selain sekadar preseden, interval antara paparan dan onset harus konsisten dengan bagaimana reaksi tersebut diperkirakan muncul: hipersensitivitas segera dapat muncul dalam hitungan menit, efek toksik yang bergantung dosis terakumulasi selama pengobatan, dan beberapa reaksi secara karakteristik tertunda selama berhari-hari hingga berminggu-minggu atau hanya muncul setelah penarikan. Kerangka kerja yang mengklasifikasikan reaksi berdasarkan perjalanan waktunya, seperti pendekatan dosis, perjalanan waktu, dan kerentanan (DoTS), membuat ekspektasi ini eksplisit sehingga onset yang diamati dapat dinilai masuk akal atau tidak masuk akal (Aronson & Ferner 2003). Waktu yang masuk akal, diperkuat oleh dechallenge yang konsisten, memperkuat inferensi kausal, tetapi karena banyak penyebab non-obat juga dapat mengikuti paparan secara kebetulan, waktu yang memuaskan diperlukan daripada cukup (Hill 1965; Naranjo 1981).

Clinical relevance

Waktu-hingga-onset dicatat dalam setiap laporan keamanan kasus individu dan dinilai dalam algoritma terstruktur, sehingga menilai kelayakan temporal adalah inti untuk mengevaluasi bukti farmakovigilans. Entri ini menjelaskan bagaimana waktu diinterpretasikan sebagai bukti dan bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Bradford Hill mencantumkan temporalitas sebagai satu-satunya pertimbangan yang akan dia tekankan untuk interpretasi kausal, karena penyebab harus mendahului akibat (Hill 1965). Dalam penilaian reaksi obat, prinsip ini dioperasionalkan melalui item waktu-hingga-onset dalam algoritma seperti skala Naranjo (Naranjo 1981) dan melalui klasifikasi perjalanan waktu dalam kerangka DoTS (Aronson & Ferner 2003), yang bersama-sama menjadikan waktu sebagai elemen rutin dan eksplisit dari atribusi.

History

Keutamaan waktu dalam penalaran kausal diartikulasikan untuk epidemiologi oleh Bradford Hill pada tahun 1965, yang menyoroti temporalitas sebagai hal yang sangat diperlukan. Metode keamanan obat kemudian menyematkan kriteria tersebut: algoritma Naranjo tahun 1981 menilai apakah kejadian tersebut mengikuti pemberian, dan klasifikasi selanjutnya seperti DoTS secara eksplisit mengorganisir reaksi berdasarkan perjalanan waktunya, menyempurnakan gagasan tentang jendela latensi yang masuk akal.

Debates

Seberapa lebar seharusnya jendela waktu-hingga-onset yang masuk akal?

Reaksi berkisar dari segera hingga sangat tertunda, sehingga jendela latensi yang tetap berisiko mengecualikan reaksi tertunda yang asli atau menerima reaksi kebetulan; klasifikasi perjalanan waktu mencoba menetapkan ekspektasi spesifik jenis, tetapi menilai kelayakan untuk reaksi yang tidak biasa tetap menjadi masalah penalaran farmakologis.

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Cesar A. Naranjo
• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner

Seminal works

• hill-1965
• naranjo-1981

Frequently asked questions

Mengapa waktu sangat penting dalam penilaian kausalitas?

Karena suatu penyebab harus mendahului akibatnya, kejadian tidak diinginkan yang dimulai sebelum obat diberikan tidak dapat dikaitkan dengannya, dan onset di luar interval yang secara biologis masuk akal melemahkan kasus kausalitas obat.

Apakah waktu yang masuk akal cukup untuk membuktikan obat menyebabkan reaksi?

Tidak. Waktu yang masuk akal diperlukan tetapi tidak cukup, karena penyebab non-obat juga dapat mengikuti paparan secara kebetulan; waktu harus dikombinasikan dengan dechallenge, rechallenge, dan pengecualian penyebab alternatif.