Populasi Khusus dan Optimalisasi Terapeutik

Populasi khusus dan optimalisasi terapeutik adalah bidang farmakologi klinis yang berkaitan dengan bagaimana disposisi dan respons obat berbeda pada kelompok yang fisiologinya menyimpang dari rata-rata orang dewasa — anak-anak, orang dewasa yang lebih tua, orang hamil dan menyusui, mereka yang mengalami gangguan ginjal atau hati, dan mereka yang mengalami obesitas — serta dengan prinsip-prinsip yang digunakan untuk menyesuaikan terapi. Karena label obat standar sebagian besar berasal dari penelitian pada orang dewasa muda yang sehat, populasi ini sering kurang terwakili dalam uji coba, dan dokter harus bernalar dari farmakokinetik dan farmakodinamik yang berubah daripada dari bukti langsung.

Definition

Studi tentang bagaimana karakteristik fisiologis yang mendefinisikan subkelompok pasien mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik obat-obatan, dan tentang prinsip-prinsip di mana pemilihan dan paparan obat disesuaikan untuk menjaga efikasi dan keamanan pada subkelompok tersebut.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada tema fisiologis berulang yang mengubah penanganan obat di seluruh populasi khusus — perubahan dalam absorpsi, volume distribusi, ikatan protein, metabolisme hati, dan bersihan ginjal — dan pada dasar konseptual untuk mengindividualisasikan terapi. Ini mengumpulkan entri tingkat topik tentang farmakologi pediatri, geriatri, kehamilan dan laktasi, gangguan organ, dan obesitas. Ini adalah tinjauan metodologis dan referensi dan tidak memberikan instruksi dosis atau pengobatan.

Sub-topics

• Farmakologi Geriatri
• Obesitas dan Farmakokinetik yang Berubah
• Farmakologi Pediatri
• Farmakologi dalam Kehamilan dan Laktasi
• Dosis pada Gangguan Ginjal dan Hati

Core questions

• Bagaimana usia, kehamilan, fungsi organ, dan komposisi tubuh mengubah absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat?
• Kapan paparan pada populasi khusus dapat diprediksi dari fisiologi, dan kapan studi langsung diperlukan?
• Bagaimana penanda pengganti fungsi organ (misalnya perkiraan laju filtrasi glomerulus) digunakan untuk mengantisipasi perubahan bersihan?
• Mengapa populasi khusus kurang terwakili dalam uji klinis, dan apa artinya itu bagi kekuatan bukti?

Key concepts

• Farmakokinetik yang berubah sepanjang rentang hidup
• Volume distribusi dan komposisi tubuh
• Ikatan protein plasma dan konsentrasi obat bebas
• Jalur bersihan hati dan ginjal
• Ontogeni dan penuaan enzim pemetabolisme obat
• Ekstrapolasi versus studi khusus pada populasi khusus
• Pemantauan obat terapeutik sebagai alat untuk individualisasi

Mechanisms

Mekanisme berulang di seluruh populasi ini adalah bahwa perbedaan fisiologis memodifikasi satu atau lebih proses yang mengatur paparan obat — absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi — dan dengan demikian menggeser konsentrasi yang dicapai di lokasi kerja untuk dosis tertentu. Pada anak-anak, sistem enzim dan fungsi ginjal matang seiring waktu; pada orang dewasa yang lebih tua, massa tanpa lemak, bersihan ginjal, dan cadangan homeostatis menurun; pada kehamilan, volume plasma, curah jantung, dan aktivitas enzim metabolik berubah; pada gangguan organ, organ pembersih itu sendiri terganggu; dan pada obesitas, jaringan adiposa dan tanpa lemak yang meluas mengubah volume distribusi. Verbeeck menjelaskan bagaimana disfungsi hati mengubah kapasitas metabolik dan ikatan protein, sementara Kearns dan rekan-rekannya memetakan bagaimana perubahan perkembangan membentuk kembali disposisi obat pada bayi dan anak-anak. Rowland dan Tozer menyediakan kerangka kerja farmakokinetik pemersatu yang menghubungkan perubahan fisiologis ini dengan paparan yang diprediksi.

Clinical relevance

Memahami bagaimana populasi khusus berbeda secara farmakologis mendasari penilaian hati-hati terhadap informasi obat, yang sering diekstrapolasi dari penelitian yang mengecualikan kelompok-kelompok ini. Area ini menjelaskan alasan di balik pelabelan dan pemantauan spesifik populasi dan mendukung pembacaan kritis bukti; ini tidak meresepkan dosis atau menggantikan panduan spesifik populasi dan penilaian klinis.

Epidemiology

Anak-anak, orang dewasa yang lebih tua, orang hamil, dan mereka yang mengalami gangguan organ atau obesitas secara bersama-sama menyumbang sebagian besar penggunaan obat, namun mereka secara sistematis kurang terwakili dalam uji coba penting yang menetapkan efikasi dan dosis. Kesenjangan bukti ini adalah fitur yang terus-menerus dalam pengembangan obat dan memotivasi inisiatif regulasi yang mensyaratkan studi pediatri dan populasi khusus.

History

Pengakuan bahwa populasi khusus menangani obat secara berbeda tumbuh sepanjang abad kedua puluh, sebagian dipicu oleh bencana terapeutik pada neonatus yang mengungkapkan bahaya mengobati anak-anak sebagai orang dewasa kecil. Pematangan farmakokinetik klinis dari tahun 1970-an dan seterusnya memberikan bidang ini bahasa kuantitatif untuk volume distribusi, bersihan, dan waktu paruh, dan reformasi regulasi berturut-turut — termasuk persyaratan untuk studi pediatri dan gangguan organ — secara progresif telah memformalkan studi kelompok-kelompok ini.

Key figures

• Gregory Kearns
• Roger Verbeeck
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• kearns-2003
• verbeeck-2008
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Mengapa dosis yang divalidasi pada orang dewasa tidak dapat begitu saja diskalakan ke populasi lain?

Karena proses fisiologis yang menentukan paparan obat — distribusi, metabolisme, dan eliminasi — berbeda di seluruh populasi dengan cara yang tidak ditangkap oleh satu faktor penskalaan, sehingga paparan harus dipertimbangkan dari fisiologi spesifik dan, jika tersedia, dari studi khusus.

Apa yang membuat bukti lebih lemah pada populasi khusus?

Kelompok-kelompok ini sering dikecualikan dari uji klinis penting karena alasan keamanan atau praktis, sehingga dosis pada mereka sering didasarkan pada ekstrapolasi farmakokinetik dan data observasional daripada pada bukti eksperimental langsung.