Obat Pengubah Kromatin dan Penghambat HDAC

Karena tanda epigenetik ditulis dan dihapus oleh enzim, tanda tersebut dapat menjadi target obat. Agen pengubah kromatin — yang paling menonjol adalah penghambat histon deasetilase (HDAC) dan penghambat DNA-metiltransferase — bertujuan untuk membalikkan pembungkaman gen yang abnormal pada kanker dengan membentuk kembali lanskap kromatin dan metilasi. Topik ini menjelaskan bagaimana agen-agen ini bekerja pada mesin epigenetik daripada pada urutan DNA.

Definition

Obat pengubah kromatin adalah agen yang mengubah keadaan epigenetik genom dengan menghambat enzim yang mempertahankan kromatin represif atau metilasi DNA; penghambat HDAC adalah kelas utama yang memblokir histon deasetilase, mendorong asetilasi histon dan keadaan kromatin yang lebih terbuka, permisif transkripsional.

Scope

Entri ini mencakup dasar pemikiran untuk terapi epigenetik, dua kelas obat utama (penghambat HDAC dan penghambat DNA-metiltransferase), mekanisme reaktivasi gen yang dibungkam, dan konsep pembalikan farmakologis keadaan epigenetik. Ini adalah referensi edukasi tentang mekanisme, bukan panduan peresepan atau pengobatan; tidak ada dosis yang diberikan.

Core questions

• Mengapa reversibilitas tanda epigenetik membuatnya dapat ditargetkan oleh obat?
• Bagaimana penghambat HDAC mereaktivasi gen yang dibungkam?
• Bagaimana penghambat DNA-metiltransferase berbeda dari penghambat HDAC?
• Mengapa kedua kelas ini mungkin digabungkan?

Key concepts

• Terapi epigenetik
• Inhibisi histon deasetilase (HDAC)
• Asetilasi histon dan kromatin terbuka
• Penghambat DNA-metiltransferase
• Reaktivasi gen yang dibungkam
• Reversibilitas farmakologis tanda epigenetik

Mechanisms

Histon deasetilase menghilangkan gugus asetil dari histon, mengencangkan kromatin dan menekan transkripsi. Penghambat HDAC memblokir penghilangan ini, sehingga histon tetap terasetilasi, kromatin mengendur, dan gen yang sebelumnya dibungkam — termasuk beberapa gen penekan tumor dan pro-apoptosis — dapat diekspresikan kembali. Penghambat DNA-metiltransferase bekerja melalui jalur pelengkap, mencegah pemeliharaan metilasi DNA sehingga promotor yang mengalami hipermetilasi kehilangan tanda pembungkamannya di seluruh pembelahan sel. Karena kedua kelas menargetkan enzim yang bekerja pada kromatin daripada pada urutan DNA, keduanya memanfaatkan reversibilitas keadaan epigenetik, dan keduanya terkadang digabungkan untuk mereaktivasi gen yang dibungkam oleh metilasi dan deasetilasi.

Clinical relevance

Beberapa penghambat HDAC dan penghambat DNA-metiltransferase telah dikembangkan sebagai agen antikanker, menggambarkan translasi biologi epigenetik ke dalam terapi. Entri ini menjelaskan mekanisme kerjanya hanya untuk orientasi edukasi; tidak memberikan dosis dan bukan merupakan dasar untuk keputusan pengobatan individual.

History

Penemuan bahwa senyawa seperti turunan dimetil sulfoksida dapat menginduksi diferensiasi mendorong Marks dan Breslow untuk mengembangkan vorinostat, penghambat HDAC yang menentukan, sementara pekerjaan paralel menetapkan penghambat DNA-metiltransferase sebagai agen yang membalikkan hipermetilasi promotor. Johnstone dan rekan-rekannya mengkarakterisasi aktivitas antikanker penghambat HDAC, dan Baylin serta Jones menelusuri bagaimana agen-agen ini berkembang menjadi terapi epigenetik klinis selama satu dekade.

Debates

Bagaimana selektivitas obat pengubah kromatin dicapai?

Karena penghambat HDAC dan DNA-metiltransferase bekerja pada mesin yang digunakan di seluruh genom, mengapa efeknya tampak relatif selektif untuk sel ganas — dan bagaimana meningkatkan selektivitas tersebut — tetap menjadi pertanyaan aktif.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Apa sebenarnya yang dilakukan penghambat HDAC?

Ini memblokir enzim yang menghilangkan gugus asetil dari histon, sehingga histon tetap terasetilasi dan kromatin tetap terbuka, memungkinkan gen yang telah dibungkam untuk diekspresikan kembali.

Mengapa tanda epigenetik dianggap sebagai target obat yang baik?

Tidak seperti mutasi DNA, metilasi dan modifikasi histon ditambahkan dan dihilangkan oleh enzim, sehingga obat yang menghambat enzim tersebut pada prinsipnya dapat membalikkan keadaan epigenetik yang abnormal.