Remodeling Kromatin dan Modifikasi Histon

DNA eukariotik dibungkus di sekitar protein histon menjadi nukleosom dan dikemas sebagai kromatin, sehingga akses ke gen itu sendiri merupakan proses yang diatur. Kompleks remodeling kromatin memposisikan ulang atau mengeluarkan nukleosom, sementara modifikasi kimiawi ekor histon menandai daerah untuk aktivasi atau represi, bersama-sama mengendalikan gen mana yang dapat dibaca oleh mesin transkripsi.

Definition

Remodeling kromatin dan modifikasi histon adalah proses yang mengubah struktur dan aksesibilitas DNA nukleosom — dengan memindahkan nukleosom atau dengan memodifikasi ekor histon secara kimiawi — untuk mengatur transkripsi dan aktivitas lain yang bergantung pada cetakan DNA.

Scope

Topik ini mencakup nukleosom sebagai unit berulang kromatin, remodeling kromatin yang bergantung pada ATP, modifikasi histon kovalen utama (asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubikuitinasi) dan enzim yang menulis, membaca, dan menghapusnya, serta proposal bahwa kombinasi penanda membentuk kode regulasi. Ini adalah topik molekular mekanistik, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana pengemasan DNA ke dalam nukleosom membatasi atau memungkinkan transkripsi?
• Bagaimana sel membuat gen tertentu dapat diakses tanpa mengubah urutan DNA?
• Apa yang disinyalkan oleh modifikasi histon individual, dan bagaimana interpretasinya?
• Bagaimana keadaan kromatin ditetapkan, dibaca, dan diperbanyak?

Key concepts

• Nukleosom dan oktamer histon
• Eukromatin dan heterokromatin
• Kompleks remodeling kromatin yang bergantung pada ATP
• Asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubikuitinasi histon
• Penulis, pembaca, dan penghapus penanda histon
• Varian histon
• Pewarisan epigenetik keadaan kromatin

Key theories

Hipotesis kode histon

Jenuwein dan Allis mengusulkan bahwa kombinasi modifikasi histon yang berbeda membentuk kode, yang dibaca oleh protein efektor, yang menentukan keadaan kromatin hilir dan hasil transkripsi di luar urutan DNA yang mendasarinya.

Mechanisms

DNA dililitkan di sekitar oktamer histon inti untuk membentuk nukleosom, yang struktur resolusi tingginya menunjukkan bagaimana ekor histon menonjol untuk modifikasi. Dua mekanisme luas mengatur aksesibilitas. Kompleks remodeling yang bergantung pada ATP menggunakan energi hidrolisis ATP untuk menggeser, mengeluarkan, atau merestrukturisasi nukleosom, mengekspos atau menghalangi DNA regulasi. Secara paralel, enzim menambahkan atau menghilangkan penanda kovalen pada ekor histon: asetilasi lisina oleh histon asetiltransferase umumnya melonggarkan kromatin dan dikaitkan dengan transkripsi aktif, sementara metilasi dapat menandakan aktivasi atau represi tergantung pada residu dan konteksnya. Penanda ini ditempatkan oleh enzim penulis, dikenali oleh modul pembaca pada protein efektor, dan dihilangkan oleh enzim penghapus, dan kombinasinya diinterpretasikan untuk menetapkan keadaan transkripsi. Karena beberapa penanda dapat dibentuk kembali setelah replikasi, keadaan kromatin dapat diperbanyak melalui pembelahan sel.

Clinical relevance

Enzim pengubah kromatin seringkali berubah pada kanker dan gangguan perkembangan, dan biologi kromatin menyediakan kerangka kerja untuk memahami regulasi epigenetik dalam ilmu kesehatan. Entri ini menjelaskan mekanisme untuk tujuan pendidikan dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu.

History

Model nukleosom kromatin ditetapkan pada tahun 1970-an, dan struktur atomnya dipecahkan oleh Luger dan rekan-rekannya pada tahun 1997. Pengakuan bahwa modifikasi ekor histon membawa informasi regulasi mendorong Jenuwein dan Allis untuk mengartikulasikan hipotesis kode histon pada tahun 2001, dan tinjauan selanjutnya oleh Kouzarides serta oleh Bannister dan Kouzarides mengkatalogkan modifikasi dan enzim penulis, pembaca, dan penghapus yang bekerja padanya.

Debates

Apakah 'kode histon' adalah kode sejati atau bahasa sinyal yang fleksibel?

Apakah modifikasi histon merupakan kode kombinatorial yang ketat dengan makna tetap, atau sistem sinyal yang lebih bergantung pada konteks dan probabilistik, masih diperdebatkan; tinjauan menekankan bahwa penanda yang sama dapat memiliki konsekuensi yang berbeda dalam pengaturan yang berbeda.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara remodeling kromatin dan modifikasi histon?

Remodeling kromatin secara fisik memposisikan ulang atau merestrukturisasi nukleosom menggunakan kompleks yang bergantung pada ATP, sedangkan modifikasi histon menambahkan atau menghilangkan penanda kimiawi pada ekor histon; keduanya mengubah seberapa mudah DNA diakses untuk transkripsi.

Apakah asetilasi histon selalu mengaktifkan gen?

Asetilasi secara luas dikaitkan dengan kromatin terbuka yang aktif secara transkripsi, tetapi efek pasti dari setiap modifikasi bergantung pada residu yang terpengaruh dan kombinasi penanda di sekitarnya.