Metilasi DNA dan Modifikasi Histon

Metilasi DNA dan modifikasi histon adalah dua sistem penandaan epigenetik kovalen yang paling baik dikarakterisasi. Bekerja pada DNA itu sendiri dan pada protein histon tempat DNA melilit, keduanya membantu mengatur pola ekspresi gen yang dapat diwariskan melalui pembelahan sel tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya. Area ini mengelompokkan penanda kimia, enzim yang menempatkan dan menghilangkannya, serta protein yang menafsirkannya.

Definition

Metilasi DNA dan modifikasi histon adalah perubahan kimia kovalen, yang dapat dibalik secara enzimatik, pada basa DNA dan protein histon yang memodulasi struktur kromatin dan transkripsi gen tanpa mengubah urutan DNA, dan secara bersama-sama membentuk lapisan inti regulasi epigenetik.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada penanda kovalen pada kromatin: metilasi sitosin dalam DNA, serta asetilasi, metilasi, dan modifikasi terkait pada ekor histon. Ini memperkenalkan famili enzim yang membentuk, menafsirkan, dan membalikkan penanda ini, serta cara kedua sistem tersebut terhubung secara mekanis. Penanganan rinci setiap penanda dan kelas enzim didelegasikan ke entri topik; area itu sendiri adalah gambaran umum yang mengarahkan dan bukan panduan klinis.

Sub-topics

• Metilasi DNA
• DNA Metiltransferase dan Enzim TET
• Asetilasi Histon
• Metilasi Histon
• Penulis, Pembaca, dan Penghapus Tanda Epigenetik

Core questions

• Bagaimana penanda kovalen pada DNA dan histon memengaruhi apakah suatu gen ditranskripsi?
• Famili enzim mana yang menempatkan, membaca, dan menghilangkan penanda ini, dan bagaimana aktivitasnya ditargetkan?
• Bagaimana sistem metilasi DNA dan modifikasi histon terhubung secara mekanis?
• Bagaimana penanda ini disebarkan melalui replikasi DNA untuk memberikan memori epigenetik?

Key concepts

• Penanda kromatin kovalen
• 5-metilsitosin
• Modifikasi ekor histon
• Penulis, pembaca, dan penghapus
• Interaksi silang antara metilasi DNA dan penanda histon
• Keadaan ekspresi gen yang dapat diwariskan
• Heterokromatin dan eukromatin

Key theories

Hipotesis kode histon

Kombinasi modifikasi histon yang berbeda diusulkan untuk membentuk 'kode' yang dibaca oleh protein efektor untuk menentukan keadaan kromatin dan hasil transkripsi, memperluas kapasitas informasi genom di luar urutan DNA.

Memori epigenetik melalui penanda kovalen

Pola metilasi DNA, yang disebarkan oleh metiltransferase pemeliharaan setelah replikasi, menyediakan mekanisme di mana keadaan ekspresi gen diingat antar generasi sel.

Mechanisms

Dua lapisan yang saling berinteraksi beroperasi pada kromatin. Pada lapisan pertama, gugus metil ditambahkan ke basa sitosin dalam DNA, terutama pada dinukleotida CpG, yang dapat merekrut kompleks represif dan menstabilkan penekanan transkripsi. Pada lapisan kedua, ekor N-terminal histon dihiasi dengan gugus asetil, metil, dan gugus lain yang mengubah pemadatan kromatin dan menciptakan situs pengikatan untuk protein efektor. Kedua lapisan tersebut saling terkait: DNA termetilasi dan penanda histon spesifik saling merekrut mesin satu sama lain, memperkuat keadaan represif atau permisif. Penanda ditempatkan oleh enzim 'penulis', dikenali oleh modul 'pembaca', dan dihilangkan oleh enzim 'penghapus', membuat sistem ini dinamis dan reversibel.

Clinical relevance

Penanda epigenetik kovalen diubah dalam banyak kondisi penyakit, dan pemahamannya mendasari interpretasi studi epigenetik dan epigenomik dalam ilmu kesehatan. Area ini menjelaskan bagaimana penanda dan enzimnya diatur sebagai referensi untuk studi lebih lanjut; ini bersifat deskriptif dan bukan dasar untuk diagnosis individu atau keputusan pengobatan.

Evidence & guidelines

Area ini mensintesis literatur dasar dan tinjauan tingkat tinggi tentang biologi kromatin. Keterkaitan sistem metilasi DNA dan modifikasi histon serta perannya dalam regulasi gen yang dapat diwariskan telah mapan dalam biologi molekuler, meskipun penugasan spesifik penanda-ke-fungsi terus disempurnakan seiring dengan matangnya metode pemetaan genom-lebar.

History

Pengakuan bahwa metilasi DNA dapat membawa informasi regulasi yang dapat diwariskan muncul pada tahun 1970-an dan 1980-an, dan sintesis Bird membingkainya sebagai dasar memori epigenetik. Secara paralel, penemuan bahwa ekor histon dimodifikasi secara ekstensif dan reversibel, yang dikristalisasi oleh 'bahasa modifikasi histon kovalen' Strahl dan Allis, membentuk sistem penanda utama kedua. Kedua untai tersebut menyatu menjadi pandangan terintegrasi tentang penandaan kromatin kovalen selama dua dekade berikutnya.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

Apakah metilasi DNA dan modifikasi histon mengubah urutan DNA?

Tidak. Keduanya adalah penanda kimia kovalen pada basa DNA atau protein histon yang memengaruhi ekspresi gen dan struktur kromatin tanpa mengubah urutan nukleotida yang mendasarinya, itulah yang membuatnya epigenetik.

Bagaimana kedua sistem penanda ini saling terkait?

Keduanya terhubung secara mekanis: DNA termetilasi dan modifikasi histon tertentu dapat merekrut enzim dan protein pembaca satu sama lain, sehingga kedua sistem tersebut memperkuat keadaan kromatin represif atau permisif yang sama.