Dasar Genetik Kerentanan Penyakit

Dasar genetik kerentanan penyakit membahas bagaimana variasi genetik yang diwariskan membuat individu lebih atau kurang mungkin untuk mengembangkan penyakit umum yang tidak mengikuti pola Mendel sederhana. Sebagian besar kondisi umum — seperti penyakit jantung koroner, diabetes tipe 2, dan banyak kanker serta gangguan autoimun — bersifat multifaktorial, muncul dari gabungan efek kecil dari banyak varian genetik bersama dengan paparan lingkungan dan gaya hidup. Hal ini berbeda dengan gangguan gen tunggal, di mana satu mutasi sebagian besar menentukan penyakit.

Definition

Kerentanan penyakit genetik adalah komponen risiko yang diwariskan untuk penyakit multifaktorial, di mana banyak varian genetik dengan efek individu yang kecil bergabung dengan paparan lingkungan untuk memengaruhi apakah dan kapan penyakit berkembang, daripada satu gen yang menentukan hasilnya.

Scope

Topik ini mencakup arsitektur multifaktorial (poligenik) penyakit umum, peran varian umum dan langka, studi asosiasi genom-lebar sebagai alat penemuan utama, konsep heritabilitas dan heritabilitas yang hilang, serta skor risiko poligenik sebagai cara untuk meringkas kerentanan genetik agregat. Ini adalah referensi metodologis dan konseptual, bukan dasar untuk pengujian genetik prediktif atau konseling risiko individu.

Core questions

• Mengapa penyakit umum menunjukkan arsitektur multifaktorial, poligenik daripada pewarisan Mendel?
• Bagaimana studi asosiasi genom-lebar mengidentifikasi varian yang terkait dengan penyakit, dan apa arti sinyal asosiasi secara mekanistik?
• Apa itu 'heritabilitas yang hilang', dan penjelasan apa yang telah diajukan untuknya?
• Bagaimana skor risiko poligenik menggabungkan banyak efek kecil, dan apa batasannya?

Key concepts

• Pewarisan multifaktorial (poligenik)
• Varian umum, hipotesis penyakit umum
• Studi asosiasi genom-lebar (GWAS)
• Heritabilitas dan heritabilitas yang hilang
• Skor risiko poligenik
• Interaksi gen-lingkungan
• Ketidakseimbangan tautan (Linkage disequilibrium)
• Ukuran efek dan frekuensi alel

Mechanisms

Kerentanan terhadap penyakit umum mencerminkan tindakan bersama dari banyak varian genetik, kebanyakan di antaranya umum dalam populasi dan masing-masing hanya sedikit menggeser risiko, bersama dengan faktor lingkungan dan perilaku. Studi asosiasi genom-lebar menguji jutaan varian di banyak individu untuk menemukan varian yang secara statistik terkait dengan penyakit, memanfaatkan ketidakseimbangan tautan (linkage disequilibrium) sehingga penanda yang digenotipe menandai varian kausal terdekat. Efek gabungan dari varian terkait dapat diekspresikan sebagai skor risiko poligenik. Sebuah pengamatan yang terus-menerus adalah bahwa varian yang teridentifikasi hanya menjelaskan sebagian dari heritabilitas yang diperkirakan dari studi keluarga — 'heritabilitas yang hilang' — mendorong penelitian tentang varian langka, variasi struktural, interaksi gen-lingkungan, dan model 'omnigenik' yang lebih luas di mana pada dasarnya semua gen yang diekspresikan berkontribusi melalui jaringan regulasi.

Clinical relevance

Memahami arsitektur kerentanan menjelaskan mengapa sebagian besar penyakit umum berkelompok dalam keluarga tanpa pewarisan sederhana dan menginformasikan bagaimana bukti asosiasi genetik diinterpretasikan dalam patologi dan epidemiologi. Entri ini bersifat konseptual dan deskriptif; skor poligenik dan temuan asosiasi yang dibahas di sini tidak disajikan untuk prediksi individu, skrining, atau pengambilan keputusan klinis.

Epidemiology

Studi asosiasi genom-lebar telah mengidentifikasi sejumlah besar lokus risiko untuk sebagian besar penyakit umum, namun secara individual ini memberikan perubahan risiko yang kecil. Estimasi heritabilitas dari studi kembar dan keluarga biasanya substansial untuk penyakit umum, dan kesenjangan antara heritabilitas tersebut dan varians yang dijelaskan oleh varian yang ditemukan tetap menjadi area studi yang aktif.

History

Setelah pendekatan gen kandidat awal dan tautan memiliki keberhasilan terbatas untuk penyakit umum, katalogisasi variasi manusia (peta HapMap dan SNP) memungkinkan studi asosiasi genom-lebar dari pertengahan 2000-an, yang dengan cepat mengidentifikasi ribuan lokus. Pengakuan bahwa ini hanya menjelaskan sebagian dari heritabilitas berbasis keluarga membingkai perdebatan 'heritabilitas yang hilang', dan kemudian model poligenik dan omnigenik mengkonsep ulang arsitektur penyakit umum sebagai sangat terdistribusi di seluruh genom.

Debates

Apa yang menjelaskan 'heritabilitas yang hilang' dari penyakit umum?

Varian umum yang diidentifikasi GWAS hanya menyumbang sebagian dari heritabilitas yang diperkirakan dari studi keluarga; penjelasan yang diajukan meliputi banyak varian efek kecil yang tidak terdeteksi, varian langka dengan efek lebih besar, variasi struktural, interaksi gen-lingkungan, dan heritabilitas yang terlalu tinggi, tanpa resolusi tunggal.

Apakah penyakit umum bersifat poligenik atau secara efektif 'omnigenik'?

Bukti bahwa varian terkait tersebar di sebagian besar genom mengarah pada proposal bahwa hampir semua gen yang diekspresikan dalam jenis sel yang relevan berkontribusi pada sifat melalui jaringan regulasi, memperluas model poligenik dan membingkai ulang bagaimana mekanisme disimpulkan dari asosiasi.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Bagaimana kerentanan penyakit berbeda dari penyakit genetik?

Penyakit genetik seperti gangguan gen tunggal sebagian besar disebabkan oleh mutasi spesifik, sedangkan kerentanan penyakit mengacu pada variasi yang diwariskan yang hanya meningkatkan atau menurunkan kemungkinan mengembangkan penyakit multifaktorial umum, dengan lingkungan dan kebetulan juga memainkan peran utama.

Apa sebenarnya yang ditemukan oleh studi asosiasi genom-lebar?

Studi ini menemukan varian genetik yang lebih sering terjadi pada orang dengan penyakit daripada pada mereka yang tidak memiliki penyakit di seluruh populasi besar, menandai wilayah genom yang secara statistik terkait dengan risiko; asosiasi semacam itu menunjukkan keterlibatan tetapi tidak dengan sendirinya membuktikan bahwa varian tertentu menyebabkan penyakit.