Epigenetika dan Regulasi Gen dalam Penyakit

Epigenetika adalah studi tentang perubahan aktivitas gen yang dapat diwariskan atau persisten yang tidak mengubah sekuens DNA yang mendasari. Mekanisme seperti metilasi DNA, modifikasi histon, remodelling kromatin, dan RNA non-pengode mengontrol gen mana yang diekspresikan dalam sel tertentu, dan disregulasi mereka berkontribusi pada penyakit — yang paling menonjol adalah kanker, tetapi juga gangguan perkembangan, metabolik, dan neurologis. Karena tanda epigenetik berpotensi reversibel, mereka memiliki minat khusus dalam biologi penyakit.

Definition

Epigenetika berkaitan dengan perubahan ekspresi gen yang diwariskan secara mitotik (dan terkadang meiotik) yang terjadi tanpa perubahan sekuens DNA, dimediasi terutama oleh metilasi DNA, modifikasi histon, struktur kromatin, dan RNA non-pengode; disregulasi epigenetik mengacu pada gangguan mekanisme ini dalam penyakit.

Scope

Topik ini mencakup mekanisme epigenetik utama, bagaimana mereka membangun dan mempertahankan ekspresi gen spesifik tipe sel, dan bagaimana gangguannya berkontribusi pada penyakit, dengan epigenetika kanker sebagai contoh yang paling banyak dikarakterisasi dan pemrograman perkembangan sebagai tema utama kedua. Ini adalah referensi mekanistik; tidak membahas terapi epigenetik atau pengujian untuk perawatan individu.

Core questions

• Bagaimana metilasi DNA dan modifikasi histon mengatur ekspresi gen tanpa mengubah sekuens DNA?
• Bagaimana keadaan epigenetik terbentuk selama perkembangan dan dipertahankan melalui pembelahan sel?
• Bagaimana disregulasi epigenetik berkontribusi pada kanker dan penyakit lainnya?
• Dalam pengertian apa perubahan epigenetik reversibel, dan bagaimana hal itu membedakannya dari mutasi genetik?

Key concepts

• Metilasi DNA
• Modifikasi histon
• Remodelling kromatin
• Regulasi RNA non-pengode
• Imprinting genomik
• Memori epigenetik dan pewarisan melalui pembelahan sel
• Hipermetilasi dan penekanan gen
• Pemrograman perkembangan

Mechanisms

Ekspresi gen dibentuk oleh modifikasi reversibel yang berlapis pada DNA dan protein pengemasnya. Metilasi DNA, biasanya pada situs CpG, dikaitkan dengan penekanan transkripsi ketika terjadi di daerah promotor; modifikasi histon kovalen dan remodelling kromatin yang bergantung pada ATP mengubah seberapa erat DNA dikemas dan oleh karena itu seberapa mudah gen diakses; dan RNA non-pengode menambahkan kontrol regulasi lebih lanjut. Tanda-tanda ini disalin selama pembelahan sel, memberikan memori epigenetik yang mempertahankan identitas sel. Dalam penyakit, regulasi ini terganggu: pada kanker, misalnya, hipometilasi global hidup berdampingan dengan hipermetilasi promotor yang membungkam gen penekan tumor, bersama dengan pola histon yang berubah. Kondisi lingkungan awal kehidupan juga dapat membentuk keadaan epigenetik dengan cara yang terkait dengan risiko penyakit di kemudian hari, dasar dari pemrograman perkembangan.

Clinical relevance

Mekanisme epigenetik menjelaskan bagaimana sel dengan genom identik mempertahankan identitas yang berbeda dan bagaimana regulasi gen dapat salah dalam penyakit, menginformasikan pemahaman patologi tentang kanker dan gangguan perkembangan. Entri ini menjelaskan mekanisme untuk referensi; tidak membahas biomarker epigenetik atau terapi untuk digunakan dalam diagnosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Perubahan epigenetik adalah fitur yang hampir universal pada kanker manusia dan dijelaskan di seluruh kondisi perkembangan, metabolik, dan neurologis; karena keadaan epigenetik bervariasi berdasarkan jaringan, usia, dan lingkungan, distribusinya dipelajari per penyakit dan jenis sel daripada sebagai frekuensi populasi tunggal.

History

Waddington menciptakan istilah 'epigenetika' pada pertengahan abad kedua puluh untuk menggambarkan bagaimana genotipe menghasilkan fenotipe selama perkembangan. Identifikasi selanjutnya metilasi DNA dan modifikasi histon sebagai pembawa molekuler informasi regulasi gen, dan pengakuan sejak tahun 1980-an bahwa ini terganggu pada kanker, menetapkan epigenetika sebagai pusat biologi penyakit, dengan kerangka kerja asal-usul perkembangan memperluasnya ke risiko penyakit jangka panjang.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

Bagaimana perubahan epigenetik berbeda dari mutasi genetik?

Mutasi genetik mengubah sekuens DNA itu sendiri, sedangkan perubahan epigenetik mengubah bagaimana gen diaktifkan atau dinonaktifkan tanpa mengubah sekuens. Tanda epigenetik dapat dipertahankan melalui pembelahan sel namun, pada prinsipnya, reversibel, tidak seperti mutasi sekuens yang tetap.

Mengapa epigenetika sangat penting dalam kanker?

Sel kanker biasanya menunjukkan gangguan epigenetik yang meluas, seperti metilasi yang membungkam gen penekan tumor bersama dengan pola histon yang berubah, yang mengubah ekspresi gen dan berkontribusi pada perkembangan tumor secara independen, atau bersama dengan, mutasi DNA.