Penyakit Genetik Monogenik

Penyakit genetik monogenik adalah kelainan yang disebabkan terutama oleh mutasi pada satu gen tunggal, menghasilkan pola pewarisan yang mengikuti hukum Mendel. Penyakit ini mencakup kondisi autosomal dominan, autosomal resesif, dan terkait-X, serta kelainan yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria. Meskipun setiap kelainan individu biasanya jarang terjadi, secara kolektif penyakit ini memengaruhi sebagian besar orang dan telah menjadi pusat pemahaman tentang bagaimana genotipe menghasilkan fenotipe.

Definition

Penyakit monogenik (gen tunggal, Mendelian) adalah kelainan yang disebabkan terutama oleh mutasi pada satu gen, diturunkan dalam pola pewarisan yang dapat dikenali — autosomal dominan, autosomal resesif, terkait-X, atau (untuk gen mitokondria) maternal — di mana cacat gen adalah penentu utama fenotipe.

Scope

Topik ini mencakup mode utama pewarisan gen tunggal, konsep penetransi dan ekspresivitas, perbedaan antara mutasi yang diwariskan dan de novo, serta bagaimana produk gen tunggal yang berubah menghasilkan penyakit. Ini dibingkai sebagai referensi patologi dan genetika; ini tidak menyediakan konseling genetik, saran pengujian pembawa, atau manajemen untuk kondisi spesifik apa pun.

Core questions

• Bagaimana pola pewarisan autosomal dominan, autosomal resesif, dan terkait-X muncul dari lokasi dan dominansi alel mutan?
• Mengapa beberapa kelainan gen tunggal menunjukkan penetransi tidak lengkap atau ekspresivitas variabel?
• Bagaimana mutasi de novo menghasilkan kelainan gen tunggal pada anak dari orang tua yang tidak terpengaruh?
• Bagaimana fungsi protein yang terpengaruh (enzim, struktural, reseptor) membentuk mekanisme penyakit?

Key concepts

• Pewarisan Mendelian
• Penularan autosomal dominan dan resesif
• Pewarisan terkait-X
• Penetransi dan ekspresivitas
• Mutasi "loss-of-function" versus "gain-of-function"
• Mutasi de novo
• Heterogenitas lokus dan alelik
• Pewarisan mitokondria (maternal)

Mechanisms

Mutasi pada satu gen tunggal mengubah jumlah atau fungsi produk proteinnya. Mutasi "loss-of-function" mengurangi atau menghilangkan aktivitas dan umumnya resesif (dua alel cacat diperlukan untuk penyakit) tetapi dapat dominan ketika satu salinan fungsional tidak mencukupi (haploinsufisiensi); mutasi "gain-of-function" atau dominan-negatif dapat menyebabkan penyakit dengan satu alel yang berubah. Pola pewarisan mengikuti lokasi gen (autosom versus kromosom X) dan hubungan dominansi alel mutan. Beberapa kelainan muncul de novo dari mutasi baru, penyebab penyakit onset dini yang parah yang semakin banyak dikenali. Mutasi genom mitokondria diturunkan secara maternal dan menunjukkan efek ambang batas dari heteroplasmi.

Clinical relevance

Kelainan gen tunggal mengilustrasikan hubungan paling langsung antara genotipe dan fenotipe serta mendasari sebagian besar genetika klinis dan patologi "inborn-error". Entri ini menjelaskan pewarisan dan mekanisme untuk orientasi; ini bukan dasar untuk mendiagnosis, mengonseling, atau mengobati individu atau keluarga mana pun.

Epidemiology

Ribuan kelainan gen tunggal dikatalogkan (misalnya di OMIM), dan meskipun masing-masing biasanya jarang, secara bersama-sama kelainan ini merupakan penyebab penting penyakit masa kanak-kanak dan penyakit bawaan. Mutasi de novo berkontribusi secara substansial terhadap kelainan sporadis yang parah, termasuk banyak sindrom disabilitas intelektual dan perkembangan.

History

Konsep Garrod tentang "inborn errors of metabolism" (1908) pertama kali menghubungkan pewarisan Mendelian dengan penyakit biokimia, berdasarkan hukum Mendel. Katalogisasi fenotipe Mendelian oleh McKusick, yang diformalkan sebagai OMIM, mensistematisasi bidang ini, dan sekuensing modern telah memperluas katalog dan mengungkapkan peran utama mutasi de novo dalam kelainan sporadis yang parah.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

Apa yang membuat suatu penyakit 'monogenik'?

Penyakit monogenik adalah penyakit yang penyebabnya didominasi oleh mutasi pada satu gen tunggal, sehingga cenderung mengikuti pola pewarisan yang jelas dalam keluarga. Ini berbeda dengan penyakit multifaktorial, di mana banyak gen dan faktor lingkungan masing-masing memberikan efek kecil.

Dapatkah kelainan gen tunggal muncul pada anak yang kedua orang tuanya tidak terpengaruh?

Ya. Anak tersebut dapat mewarisi dua alel resesif dari orang tua pembawa yang tidak terpengaruh, atau kelainan tersebut dapat disebabkan oleh mutasi de novo yang baru muncul pada sel telur, sperma, atau embrio awal dan tidak ada pada kedua orang tua.