Risiko Poligenik dan Pewarisan Multifaktorial

Pewarisan multifaktorial menjelaskan kondisi dan sifat yang dibentuk oleh banyak gen yang bekerja sama dengan faktor lingkungan, bukan oleh satu gen tunggal. Model ambang batas menjelaskan bagaimana liabilitas tersebut menghasilkan gangguan diskrit, dan skor risiko poligenik berusaha merangkum kontribusi genetik agregat individu menjadi satu angka untuk stratifikasi risiko.

Definition

Risiko poligenik dan pewarisan multifaktorial mengacu pada kontribusi banyak varian genetik dengan efek kecil — seringkali bersama dengan faktor lingkungan — terhadap suatu sifat atau penyakit, yang dirangkum untuk individu oleh skor risiko poligenik yang mengagregasi varian-varian ini dengan bobot efek yang diperkirakan.

Scope

Entri ini mencakup model pewarisan poligenik dan multifaktorial, konsep liabilitas-ambang batas, serta konstruksi, interpretasi, dan keterbatasan skor risiko poligenik. Ini adalah referensi metodologis dan tidak memberikan angka risiko individu atau rekomendasi pengujian.

Core questions

• Bagaimana model liabilitas-ambang batas mengubah liabilitas genetik dan lingkungan yang kontinu menjadi gangguan diskrit?
• Bagaimana skor risiko poligenik dibangun dan apa yang diperkirakannya?
• Apa yang membatasi penggunaan klinis dan konseling skor poligenik, termasuk portabilitas leluhur?

Key concepts

• Pewarisan multifaktorial (poligenik ditambah lingkungan)
• Liabilitas dan model ambang batas
• Heritabilitas sifat kompleks
• Data asosiasi genom-lebar
• Konstruksi dan pembobotan skor risiko poligenik
• Stratifikasi risiko versus prediksi individu
• Portabilitas leluhur skor

Mechanisms

Dalam model liabilitas-ambang batas, liabilitas kontinu yang mendasari — jumlah dari banyak efek genetik kecil dan pengaruh lingkungan — terdistribusi secara normal dalam populasi, dan individu yang liabilitasnya melebihi ambang batas akan terpengaruh. Kerabat dari orang yang terpengaruh berbagi sebagian dari liabilitas ini, itulah sebabnya kekambuhan meningkat dengan jumlah dan kedekatan kerabat yang terpengaruh. Skor risiko poligenik mengoperasionalkan bagian genetik dengan menjumlahkan alel risiko di seluruh genom, masing-masing dibobot berdasarkan efeknya yang diperkirakan dari studi asosiasi genom-lebar, menempatkan individu pada distribusi liabilitas. Karena perkiraan efek sebagian besar berasal dari populasi tertentu, skor tidak dapat ditransfer dengan sempurna antar leluhur.

Clinical relevance

Skor poligenik dapat menstratifikasi populasi ke dalam strata risiko dan sedang dipelajari untuk penyakit umum, tetapi nilainya untuk memprediksi hasil individu terbatas dan diperdebatkan; klinisi harus mempertimbangkan leluhur dan validasi saat menilainya. Entri ini menjelaskan model dan batasannya dan bukan merupakan dasar untuk skrining individu atau keputusan pengobatan.

Epidemiology

Kerangka kerja ini berlaku untuk kondisi umum dan kompleks — penyakit arteri koroner, diabetes tipe 2, banyak gangguan kejiwaan, dan malformasi kongenital umum — yang berkumpul dalam keluarga tanpa segregasi Mendel. Sebagian besar derivasi skor poligenik skala besar telah menggunakan populasi leluhur Eropa, membatasi generalisasi ke kelompok lain.

History

Rekonsiliasi Fisher pada awal abad kedua puluh antara genetika Mendel dengan sifat-sifat kontinu mendasari pandangan poligenik, dan Falconer memformalkan model liabilitas-ambang batas untuk penyakit pada tahun 1960-an, menjelaskan pola kekambuhan empiris dalam kondisi multifaktorial. Studi asosiasi genom-lebar dari tahun 2000-an kemudian memungkinkan untuk memperkirakan banyak efek kecil secara langsung, dan sejak akhir 2010-an skor risiko poligenik muncul sebagai alat yang diusulkan untuk stratifikasi risiko individu, di samping perdebatan yang sedang berlangsung tentang kegunaan dan kesetaraannya.

Debates

Apakah skor risiko poligenik siap untuk penggunaan klinis dan konseling?

Skor dapat mengidentifikasi strata populasi dengan risiko tinggi, tetapi akurasi prediktifnya untuk individu, portabilitas yang terbatas antar leluhur, dan tantangan dalam mengkomunikasikannya berarti perannya dalam praktik masih diperdebatkan.

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

Apa itu model liabilitas-ambang batas?

Ini memperlakukan kerentanan terhadap gangguan multifaktorial sebagai liabilitas kontinu yang terdistribusi secara normal yang dibangun dari banyak faktor genetik dan lingkungan; orang yang liabilitasnya melewati ambang batas akan terpengaruh, yang menjelaskan mengapa kekambuhan meningkat dengan jumlah kerabat yang terpengaruh.

Apakah skor risiko poligenik memberi tahu individu apakah mereka akan terkena penyakit?

Tidak; ini menempatkan seseorang pada distribusi risiko populasi dan dapat menunjukkan risiko yang lebih tinggi atau lebih rendah dari rata-rata, tetapi tidak menentukan hasil individu, dan akurasinya bervariasi berdasarkan leluhur dan kondisi.