Demensia Frontotemporal

Demensia frontotemporal adalah kelompok gangguan neurodegeneratif yang secara klinis dan patologis heterogen, disebabkan oleh degenerasi lobus frontal dan temporal. Ini adalah penyebab utama demensia pada orang di bawah 65 tahun dan muncul baik sebagai perubahan progresif dalam perilaku dan kepribadian atau sebagai hilangnya bahasa secara progresif, tergantung pada daerah mana yang paling terpengaruh.

Definition

Demensia frontotemporal menunjukkan sekelompok sindrom neurodegeneratif yang timbul dari degenerasi lobar frontotemporal, yang secara klinis ditandai oleh kemunduran progresif perilaku dan kepribadian (varian perilaku) atau bahasa (afasia progresif primer), dan secara patologis oleh agregasi protein tau atau TDP-43 (dan, lebih jarang, FUS).

Scope

Entri ini mencakup sindrom klinis utama yang dikelompokkan di bawah demensia frontotemporal (varian perilaku dan afasia progresif primer), patologi degenerasi lobar frontotemporal yang mendasarinya (terutama tau dan proteinopati TDP-43), genetika, dan hubungannya dengan sklerosis lateral amiotrofik. Ini adalah tinjauan referensi, bukan panduan klinis untuk individu mana pun.

Core questions

• Bagaimana presentasi perilaku dan bahasa memetakan degenerasi regional?
• Bagaimana patologi molekuler yang berbeda (tau versus TDP-43) berhubungan dengan sindrom klinis?
• Apa yang menghubungkan demensia frontotemporal secara genetik dan patologis dengan sklerosis lateral amiotrofik?
• Bagaimana sindrom ini dapat dibedakan dari penyakit Alzheimer dan gangguan kejiwaan?

Key concepts

• Demensia frontotemporal varian perilaku
• Afasia progresif primer (varian non-fluida/agramatik, semantik, dan logopenik)
• Degenerasi lobar frontotemporal (FTLD)
• Proteinopati Tau dan TDP-43
• Genetika MAPT, GRN, dan C9orf72
• Tumpang tindih demensia frontotemporal-sklerosis lateral amiotrofik
• Demensia onset muda

Key theories

Proteinopati TDP-43

Penemuan bahwa TDP-43 terubiquitinasi adalah protein teragregasi utama dalam sebagian besar kasus degenerasi lobar frontotemporal, dan pada sklerosis lateral amiotrofik, membentuk hubungan molekuler antara kedua gangguan tersebut dan membingkai ulang sebagian besar demensia frontotemporal sebagai proteinopati TDP-43.

Heterogenitas genetik dan klinikopatologis

Demensia frontotemporal sangat heterogen: gen yang berbeda (termasuk yang mengkode tau dan progranulin, serta ekspansi pengulangan C9orf72) dan patologi molekuler yang berbeda mendasari sindrom klinis yang tumpang tindih, sehingga presentasi klinis hanya memprediksi patologi yang mendasari secara tidak sempurna.

Mechanisms

Demensia frontotemporal dihasilkan dari degenerasi progresif lobus frontal dan temporal anterior, dengan gambaran klinis ditentukan oleh daerah yang paling terpengaruh: keterlibatan frontal dan temporal anterior yang dominan menghasilkan perubahan perilaku dan kepribadian, sementara degenerasi perisilvian atau temporal yang terlateralisasi ke kiri menghasilkan afasia progresif. Pada tingkat molekuler, sebagian besar kasus diklasifikasikan sebagai degenerasi lobar frontotemporal dengan patologi tau atau dengan patologi TDP-43; identifikasi mutasi TDP-43 dan progranulin memperjelas subtipe ini dan mengaitkan sebagian besar kasus dengan sklerosis lateral amiotrofik melalui genetika dan patologi bersama (Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Baker et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Demensia frontotemporal adalah penyebab demensia yang penting dan sering kali kurang dikenali, terutama sebelum usia 65 tahun, dan presentasi perilakunya dapat disalahartikan sebagai penyakit kejiwaan primer. Sistem klasifikasi untuk varian perilaku dan untuk afasia progresif primer menyusun cara sindrom tersebut dikenali. Entri ini menjelaskan bagaimana gangguan tersebut dipahami dan diklasifikasikan; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Demensia frontotemporal adalah salah satu penyebab demensia onset muda yang lebih umum dan, pada kelompok usia tersebut, mendekati frekuensi penyakit Alzheimer. Onset paling sering terjadi antara dekade kelima dan ketujuh, dan sebagian kecil pasien memiliki riwayat keluarga, mencerminkan komponen genetik yang kuat dari gangguan tersebut (Bang et al., 2015).

History

Arnold Pick menggambarkan atrofi frontal dan temporal fokal dengan gangguan bahasa dan perilaku pada tahun 1890-an, dan inklusi argyrofilik terkait kemudian dikenal sebagai badan Pick. Konsep modern degenerasi lobar frontotemporal mengonsolidasikan gangguan ini dan yang terkait, dan kriteria konsensus untuk varian afasia progresif primer (Gorno-Tempini et al., 2011) menyempurnakan sindrom bahasa. Identifikasi TDP-43 (Neumann et al., 2006) dan mutasi progranulin (Baker et al., 2006) pada tahun 2000-an mengubah pemahaman tentang patologi molekuler yang mendasarinya.

Debates

Bagaimana seharusnya demensia frontotemporal diklasifikasikan?

Karena sindrom klinis, patologi molekuler, dan gen penyebab saling berpotongan secara tidak sempurna, ada diskusi yang sedang berlangsung tentang apakah akan mengklasifikasikan kasus terutama berdasarkan sindrom klinis, berdasarkan proteinopati yang mendasari, atau berdasarkan genetika, dengan konsekuensi untuk diagnosis dan desain uji coba.

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce L. Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

Bagaimana demensia frontotemporal berbeda dari penyakit Alzheimer?

Demensia frontotemporal umumnya dimulai dengan perubahan perilaku, kepribadian, atau bahasa daripada kehilangan memori awal yang menonjol yang menjadi ciri penyakit Alzheimer, cenderung dimulai pada usia yang lebih muda, dan timbul dari degenerasi yang terkonsentrasi di lobus frontal dan temporal dengan patologi tau atau TDP-43 (bukan amiloid dan tau).

Apa hubungan antara demensia frontotemporal dan sklerosis lateral amiotrofik?

Kedua gangguan tersebut memiliki patologi molekuler yang sama (terutama agregasi TDP-43) dan genetika (seperti ekspansi pengulangan C9orf72), dan beberapa pasien mengembangkan fitur keduanya, sehingga semakin dipandang sebagai bagian dari spektrum penyakit tunggal.