Sklerosis Lateral Amiotrofik

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit neurodegeneratif progresif pada sistem motorik di mana neuron motorik atas dan bawah hilang, menyebabkan kelemahan tanpa henti, pengecilan otot, dan spastisitas yang biasanya berkembang menjadi kegagalan pernapasan. Ini adalah bentuk paling umum dari penyakit neuron motorik dewasa dan tumpang tindih secara klinis dan patologis dengan demensia frontotemporal.

Definition

Sklerosis lateral amiotrofik adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang ditandai oleh degenerasi neuron motorik atas di korteks motorik dan neuron motorik bawah di batang otak dan sumsum tulang belakang, menghasilkan kelemahan progresif, atrofi otot, dan spastisitas, dan secara patologis terkait dalam sebagian besar kasus dengan agregat TDP-43.

Scope

Topik ini mencakup sklerosis lateral amiotrofik sebagai entitas klinis dan biologis: keterlibatan neuron motorik atas dan bawah gabungan yang mendefinisikannya, patologi TDP-43 dan penyebab genetiknya, kerangka diagnostiknya, tumpang tindihnya dengan demensia frontotemporal, dan epidemiologinya. Ini adalah tinjauan referensi dan tidak memberikan protokol diagnostik atau panduan pengobatan.

Core questions

• Bagaimana tanda-tanda neuron motorik atas dan bawah gabungan mendefinisikan penyakit ini?
• Mekanisme molekuler dan genetik apa yang mendorong hilangnya neuron motorik?
• Bagaimana ALS tumpang tindih dengan demensia frontotemporal?
• Mengapa perjalanan klinis sangat bervariasi antar pasien?

Key concepts

• Degenerasi neuron motorik atas dan bawah
• Patologi TDP-43
• C9orf72, SOD1, dan penyebab genetik lainnya
• Onset bulbar versus onset anggota gerak
• Tumpang tindih ALS-FTD
• Keterlibatan pernapasan progresif
• Kriteria diagnostik El Escorial

Key theories

Proteinopati TDP-43

Sebagian besar kasus sklerosis lateral amiotrofik ditandai oleh agregat sitoplasma TDP-43 di neuron motorik, protein yang sama yang terlibat dalam sebagian besar degenerasi lobar frontotemporal, memberikan hubungan molekuler antara kedua gangguan tersebut.

Spektrum genetik dan klinis ALS-FTD

Penyebab genetik yang sama, terutama ekspansi pengulangan C9orf72, dan patologi TDP-43 yang sama mendukung pandangan bahwa sklerosis lateral amiotrofik dan demensia frontotemporal berada dalam suatu kontinum daripada menjadi penyakit yang sepenuhnya terpisah.

Mechanisms

Sklerosis lateral amiotrofik melibatkan hilangnya progresif neuron motorik atas di korteks motorik dan traktus kortikospinal serta neuron motorik bawah di batang otak dan sumsum tulang belakang, menghasilkan kombinasi spastisitas dan refleks cepat dengan kelemahan, pengecilan, dan fasikulasi. Dalam sebagian besar kasus, neuron motorik mengandung agregat sitoplasma TDP-43, menghubungkan penyakit ini secara molekuler dengan degenerasi lobar frontotemporal; kontributor yang diusulkan untuk kematian neuron meliputi pemrosesan RNA yang terganggu, agregasi protein, eksitotoksisitas, stres oksidatif dan mitokondria, serta gangguan transportasi aksonal. Sebagian kecil kasus bersifat familial, dengan ekspansi pengulangan C9orf72 dan mutasi SOD1 di antara penyebab yang dikenali (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit neuron motorik dewasa utama, dan pemahaman tentang patologi neuron motorik atas dan bawah gabungan serta dasar TDP-43 dan genetiknya memberikan informasi tentang bagaimana penyakit ini dikenali dan dibedakan dari peniru. Entri ini menjelaskan bagaimana penyakit ini didefinisikan dan dipelajari; ini bukan dasar untuk diagnosis atau keputusan pengobatan individu.

Epidemiology

Sklerosis lateral amiotrofik jarang terjadi, dengan insiden sekitar beberapa kasus per 100.000 orang-tahun, biasanya muncul pada usia paruh baya akhir hingga usia tua dan sedikit lebih sering pada pria. Sebagian besar kasus bersifat sporadis, dengan sekitar sepersepuluh bersifat familial; kelangsungan hidup biasanya dibatasi oleh keterlibatan otot pernapasan progresif, meskipun laju perkembangan bervariasi secara signifikan (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot mengkarakterisasi sklerosis lateral amiotrofik pada tahun 1870-an, menghubungkan gambaran klinis tanda-tanda neuron motorik atas dan bawah gabungan dengan degenerasi traktus kortikospinal dan sel-sel kornu anterior. Identifikasi selanjutnya mutasi SOD1 dan kemudian TDP-43 sebagai protein pengagregasi utama, bersama dengan penemuan ekspansi C9orf72, membingkai ulang penyakit ini secara molekuler dan menghubungkannya dengan demensia frontotemporal, sementara kriteria diagnostik seperti kerangka El Escorial menstandardisasi klasifikasinya (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Apakah ALS dan demensia frontotemporal satu penyakit atau dua?

Patologi TDP-43 yang tumpang tindih dan penyebab genetik yang sama seperti ekspansi C9orf72 mendukung pandangan kontinum, sementara presentasi klinis dominan yang berbeda mempertahankan praktik mengklasifikasikannya secara terpisah.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Apa yang membedakan ALS dari penyakit neuron motorik lainnya?

Sklerosis lateral amiotrofik didefinisikan oleh degenerasi neuron motorik atas dan bawah, menghasilkan kombinasi spastisitas dan kelemahan dengan pengecilan; keterlibatan gabungan ini memisahkannya dari bentuk-bentuk penyakit neuron motorik yang hanya memengaruhi salah satu populasi ini.

Apakah ALS diturunkan?

Sebagian besar kasus bersifat sporadis, tetapi sekitar satu dari sepuluh bersifat familial, dan beberapa gen, termasuk C9orf72 dan SOD1, adalah penyebab yang dikenali; ekspansi C9orf72 juga menghubungkan ALS dengan demensia frontotemporal.