Penyakit Neurodegeneratif dan Demensia

Penyakit neurodegeneratif dan demensia adalah kelompok gangguan kronis progresif di mana neuron di otak atau sumsum tulang belakang secara bertahap hilang, menghasilkan defisit yang terakumulasi dalam kognisi, gerakan, atau keduanya. Penyakit ini meliputi penyakit Alzheimer dan demensia lainnya, penyakit Parkinson, demensia frontotemporal, sklerosis lateral amiotrofik, dan sklerosis multipel, dan secara bersama-sama menyumbang bagian besar dan meningkat dari beban penyakit neurologis global seiring bertambahnya usia populasi.

Definition

Penyakit neurodegeneratif adalah gangguan yang ditandai oleh hilangnya struktur dan fungsi neuron secara progresif, sering dikaitkan dengan kesalahan pelipatan (misfolding) dan agregasi protein spesifik (seperti amiloid-beta, tau, alfa-sinuklein, atau TDP-43) dan menyebabkan sindrom klinis demensia, gangguan gerakan, atau kegagalan neuron motorik.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada fitur-fitur bersama dari penyakit neurodegeneratif sebagai suatu kelas: kerentanan selektif populasi neuron, agregasi protein abnormal, perjalanan penyakit yang progresif dan sebagian besar ireversibel, serta penyebaran patologi yang stereotip melalui daerah otak yang terhubung. Kemudian, area ini membingkai entitas individual yang ditulis sebagai topik di bawahnya. Ini adalah tinjauan referensi tentang bagaimana keluarga penyakit ini dikonseptualisasikan, bukan panduan manajemen klinis.

Sub-topics

• Penyakit Alzheimer
• Sklerosis Lateral Amiotrofik
• Demensia Frontotemporal
• Sklerosis Multipel
• Penyakit Parkinson

Core questions

• Apa yang membuat populasi neuron tertentu secara selektif rentan pada setiap penyakit?
• Bagaimana protein yang salah lipat beragregasi dan menyebar melalui jaringan saraf?
• Bagaimana patologi molekuler yang berbeda bertemu pada sindrom klinis yang tumpang tindih?
• Bagaimana biomarker dapat mendefinisikan penyakit ini secara biologis sebelum atau bersamaan dengan gejala?

Key concepts

• Kerentanan neuron selektif
• Proteinopati
• Amiloid-beta, tau, alfa-sinuklein, dan TDP-43
• Perjalanan progresif dan ireversibel
• Neuroinflamasi dan respons glial
• Definisi penyakit berbasis biomarker
• Patologi campuran pada otak yang lebih tua

Key theories

Kesalahan pelipatan dan agregasi protein

Banyak penyakit neurodegeneratif disatukan oleh akumulasi protein salah lipat spesifik menjadi agregat yang tidak larut, memungkinkan mereka untuk dikelompokkan sebagai proteinopati (misalnya amiloidopati, tauopati, sinukleinopati, dan proteinopati TDP-43).

Propagasi mirip prion

Rakitan protein patologis dapat menjadi templat kesalahan pelipatan protein normal dan menyebar di sepanjang jalur yang terhubung secara anatomis, menawarkan kerangka kerja untuk progresi patologi stereotip yang terlihat di beberapa penyakit ini.

Mechanisms

Dalam keluarga penyakit ini, penyakit cenderung dimulai dengan kesalahan pelipatan dan agregasi protein karakteristik di dalam neuron yang rentan, disertai dengan disfungsi sinaptik, gangguan pembersihan protein, stres mitokondria dan oksidatif, serta respons inflamasi glial yang berkelanjutan. Patologi biasanya dimulai secara fokal dan menyebar dalam pola stereotip melalui sirkuit yang terhubung, yang membantu menjelaskan mengapa sindrom klinis berkembang secara prediktif selama bertahun-tahun. Tumpang tindih sering terjadi: patologi molekuler yang berbeda dapat menghasilkan sindrom yang serupa, protein yang sama dapat menyebabkan lebih dari satu penyakit, dan otak yang lebih tua seringkali mengandung patologi campuran, mengaburkan batas-batas yang ditarik tajam oleh klasifikasi klinis (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

Memahami penyakit neurodegeneratif sebagai suatu kelas menginformasikan bagaimana dokter dan peneliti menafsirkan sindrom yang tumpang tindih, menggabungkan penilaian klinis dengan pencitraan dan biomarker cairan, serta mempertimbangkan prognosis. Tinjauan ini menjelaskan bagaimana keluarga penyakit ini dipahami dan dipelajari; ini bukan dasar untuk diagnosis atau keputusan pengobatan individual.

Epidemiology

Gangguan neurodegeneratif dan neurologis terkait termasuk di antara kontributor utama global terhadap disabilitas dan penyebab kematian yang besar dan terus meningkat, dengan beban yang meningkat secara substansial seiring bertambahnya usia populasi. Demensia dan gangguan gerakan mendominasi beban ini dalam istilah absolut, dan analisis Beban Penyakit Global mendokumentasikan peningkatan kasus yang nyata selama beberapa dekade terakhir yang sebagian besar didorong oleh perubahan demografi (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

Pengakuan penyakit neurodegeneratif yang berbeda terungkap selama lebih dari satu abad, dari deskripsi klinikopatologis abad kesembilan belas dan awal abad kedua puluh hingga era molekuler. Identifikasi protein yang beragregasi dalam setiap gangguan, dan kesadaran bahwa protein-protein ini dapat menyebar melalui sistem saraf dalam pola stereotip, membingkai ulang bidang ini di sekitar mekanisme proteinopati dan propagasi yang sama sambil mempertahankan perbedaan klinis antara entitas (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

Haruskah penyakit ini diklasifikasikan secara klinis atau molekuler?

Karena proteinopati yang berbeda dapat menyebabkan sindrom yang tumpang tindih dan satu sindrom dapat memiliki beberapa patologi yang mendasarinya, ada ketegangan yang berkelanjutan antara klasifikasi klinis berbasis sindrom dan klasifikasi molekuler berbasis biomarker atau patologi.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

Apa yang menghubungkan berbagai penyakit neurodegeneratif?

Sebagian besar memiliki kehilangan neuron progresif yang terkait dengan kesalahan pelipatan dan agregasi protein spesifik, perjalanan yang lambat dan sebagian besar ireversibel, dan kecenderungan patologi untuk menyebar melalui daerah otak yang terhubung, meskipun setiap penyakit menargetkan sel yang berbeda dan menghasilkan gejala yang berbeda.

Apakah demensia sama dengan penyakit neurodegeneratif?

Tidak. Demensia adalah sindrom klinis penurunan kognitif yang didapat yang memiliki banyak penyebab; penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer adalah penyebab umum demensia, tetapi beberapa penyakit neurodegeneratif (misalnya sklerosis lateral amiotrofik) terutama memengaruhi gerakan daripada kognisi.