Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah penyebab neurodegeneratif demensia yang paling umum, suatu gangguan progresif yang ditandai oleh akumulasi plak amiloid-beta dan kekusutan neurofibrilari tau di otak serta oleh hilangnya memori dan kemampuan kognitif lainnya secara bertahap. Penyakit ini umumnya dimulai dengan gangguan memori jangka pendek dan berkembang selama bertahun-tahun hingga memengaruhi bahasa, penalaran, orientasi, dan kapasitas untuk hidup mandiri.

Definition

Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang didefinisikan secara neuropatologis oleh plak amiloid-beta ekstraseluler dan kekusutan neurofibrilari intraseluler dari tau yang terfosforilasi berlebihan (hyperphosphorylated tau), disertai dengan hilangnya sinaps dan neuron, serta secara klinis oleh sindrom demensia yang didominasi amnestik (atau, lebih jarang, atipikal).

Scope

Entri ini mencakup neuropatologi yang mendefinisikan penyakit Alzheimer, hipotesis amiloid dan tau, sindrom klinis serta presentasi tipikal dan atipikalnya, pergeseran menuju definisi biologis berbasis biomarker, dan epidemiologi penyakit tersebut. Ini adalah tinjauan referensi tentang bagaimana penyakit Alzheimer dipahami dan diklasifikasikan, bukan panduan untuk diagnosis atau pengobatan individu mana pun.

Core questions

• Bagaimana patologi amiloid-beta dan tau saling berhubungan satu sama lain dan dengan gejala?
• Mengapa patologi sering mendahului gejala klinis selama bertahun-tahun?
• Bagaimana seharusnya penyakit ini didefinisikan: berdasarkan sindrom klinis, atau secara biologis berdasarkan biomarker?
• Apa yang menjelaskan heterogenitas presentasi klinis dan tingkat perkembangan?

Key concepts

• Plak amiloid-beta
• Kekusutan neurofibrilari dan tau yang terfosforilasi berlebihan
• Klasifikasi biomarker AT(N)
• Presentasi amnestik dan atipikal (misalnya, kortikal posterior, logopenik)
• Tahap praklinis, prodromal (gangguan kognitif ringan), dan demensia
• Alela risiko APOE epsilon-4
• Patologi campuran dengan perubahan serebrovaskular dan lainnya

Key theories

Hipotesis kaskade amiloid

Akumulasi dan agregasi amiloid-beta diusulkan sebagai peristiwa awal yang memicu kaskade hilir termasuk patologi tau, neuroinflamasi, hilangnya sinaps, dan neurodegenerasi, meskipun urutan kausal yang tepat dan implikasi terapeutik masih diperdebatkan.

Definisi biologis berdasarkan biomarker

Kerangka Kerja Penelitian NIA-AA mengusulkan untuk mendefinisikan penyakit Alzheimer pada orang hidup berdasarkan biomarker amiloid, tau, dan neurodegenerasi (sistem AT(N)) daripada hanya berdasarkan sindrom klinis, memperlakukannya sebagai kontinum biologis.

Mechanisms

Penyakit Alzheimer melibatkan agregasi amiloid-beta menjadi plak ekstraseluler dan tau yang terfosforilasi berlebihan menjadi kekusutan neurofibrilari intraseluler, disertai dengan disfungsi sinaptik, neuroinflamasi, dan hilangnya neuron secara progresif, terutama di lobus temporal medial dan korteks asosiasi. Patologi tau menyebar dalam pola topografi stereotip yang berkorelasi dengan evolusi defisit kognitif, sementara beban amiloid terakumulasi lebih awal dan lebih menyebar. Hipotesis kaskade amiloid membingkai amiloid sebagai pemicu hulu; kerangka kerja biomarker memformalkan kontribusi terpisah dari amiloid, tau, dan neurodegenerasi, dan mengakui bahwa patologi campuran sering terjadi, terutama pada pasien yang lebih tua (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Penyakit Alzheimer adalah penyebab utama demensia dan alasan utama mengapa penilaian kognitif, pencitraan saraf, dan semakin banyak biomarker cairan dan pencitraan digunakan untuk mengkarakterisasi penurunan kognitif. Kerangka kerja diagnostik membedakan tahap praklinis, prodromal, dan demensia serta mengenali presentasi atipikal. Entri ini menjelaskan bagaimana penyakit ini dikonseptualisasikan dan dinilai; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Penyakit Alzheimer diperkirakan menyumbang sebagian besar kasus demensia di seluruh dunia dan prevalensinya meningkat tajam seiring bertambahnya usia. Karena sangat terkait dengan usia, jumlah absolut orang yang terkena meningkat seiring bertambahnya usia populasi, menjadikannya kontributor utama dan yang terus berkembang terhadap beban global penyakit neurologis (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer menjelaskan fitur klinikopatologis penyakit ini pada tahun 1906-1907 pada seorang pasien dengan demensia progresif, plak, dan kekusutan. Sepanjang abad kedua puluh, penyakit ini diakui sebagai penyebab umum demensia daripada kondisi presenile yang langka, dan identifikasi amiloid-beta dan tau sebagai konstituen molekuler plak dan kekusutan, bersama dengan hipotesis kaskade amiloid, membingkainya kembali dalam istilah molekuler. Baru-baru ini, kriteria diagnostik telah bergeser dari definisi murni klinis (McKhann et al., 2011) menuju definisi biologis berbasis biomarker (Jack et al., 2018).

Debates

Seberapa sentral amiloid terhadap penyebab dan pengobatan?

Hipotesis kaskade amiloid telah memandu banyak penelitian dan pengembangan terapeutik, tetapi efek klinis yang sederhana dan diperdebatkan dari intervensi penurun amiloid telah membuat peran kausal relatif amiloid dan tau, serta target terapeutik terbaik, tetap menjadi perdebatan aktif.

Haruskah penyakit Alzheimer didefinisikan secara biologis atau klinis?

Mendefinisikan penyakit berdasarkan biomarker mengidentifikasinya sebelum gejala dan mempertajam penelitian, tetapi menimbulkan pertanyaan tentang pelabelan orang dengan biomarker abnormal namun tanpa gejala sebagai penderita penyakit, menyeimbangkan presisi biologis dengan makna klinis.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Apakah penyakit Alzheimer sama dengan demensia?

Tidak. Demensia adalah sindrom klinis penurunan kognitif progresif yang didapat dan memiliki banyak penyebab; penyakit Alzheimer adalah penyebab tunggal paling umum dari sindrom tersebut, tetapi penyakit lain (vaskular, frontotemporal, Lewy body, dan patologi campuran) juga menyebabkan demensia.

Apa saja perubahan khas pada otak penderita Alzheimer?

Dua fitur mikroskopis yang mendefinisikan adalah plak amiloid-beta ekstraseluler dan kekusutan neurofibrilari intraseluler yang terbuat dari tau yang terfosforilasi berlebihan, disertai dengan hilangnya sinaps dan neuron yang paling menonjol di daerah korteks yang berhubungan dengan memori dan asosiasi.