Sklerosis Lateral Amiotrofik

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit neurodegeneratif progresif pada sistem motorik di mana neuron motorik atas di korteks dan neuron motorik bawah di batang otak dan sumsum tulang belakang mengalami degenerasi. Akibatnya adalah kelemahan progresif, pengecilan otot, spastisitas, dan kesulitan berbicara, menelan, dan pada akhirnya bernapas, dengan perjalanan penyakit yang umumnya tidak dapat dihentikan.

Definition

Sklerosis lateral amiotrofik adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang didefinisikan oleh degenerasi gabungan neuron motorik atas dan bawah, menghasilkan kelemahan otot progresif, atrofi, dan spastisitas; sebagian besar kasus menunjukkan patologi TDP-43, dan penyakit ini berada dalam kontinum klinis dan patologis dengan demensia frontotemporal.

Scope

Entri ini mencakup fitur penentu degenerasi neuron motorik atas dan bawah gabungan, sindrom klinis dan presentasi bulbar serta anggota geraknya, patologi molekuler (terutama TDP-43) dan genetika, tumpang tindih dengan demensia frontotemporal, dan kerangka kerja diagnostik. Ini adalah tinjauan referensi, bukan panduan klinis untuk individu mana pun.

Core questions

• Bagaimana hilangnya neuron motorik atas dan bawah secara gabungan menghasilkan sindrom klinis?
• Patologi molekuler apa, terutama TDP-43, yang mendorong degenerasi neuron motorik?
• Apa yang menghubungkan sklerosis lateral amiotrofik secara genetik dengan demensia frontotemporal?
• Bagaimana diagnosis ditetapkan dan dibedakan dari kondisi serupa?

Key concepts

• Degenerasi neuron motorik atas dan bawah
• Presentasi onset bulbar dan onset anggota gerak
• Proteinopati TDP-43
• C9orf72, SOD1, dan penyebab genetik lainnya
• Spektrum sklerosis lateral amiotrofik-demensia frontotemporal
• Kriteria diagnostik El Escorial / yang direvisi
• Penyakit familial versus sporadis

Key theories

Proteinopati TDP-43 pada neuron motorik

Identifikasi TDP-43 terubikuitinasi sebagai protein agregat utama pada sebagian besar kasus sklerosis lateral amiotrofik menetapkan penyakit ini sebagai proteinopati TDP-43 dan mengaitkannya secara mekanistik dengan degenerasi lobar frontotemporal.

Kontinum sklerosis lateral amiotrofik-demensia frontotemporal

Genetika yang sama (terutama ekspansi pengulangan C9orf72) dan patologi TDP-43 yang sama, bersama dengan fitur klinis yang tumpang tindih pada banyak pasien, mendukung pandangan sklerosis lateral amiotrofik dan demensia frontotemporal sebagai spektrum penyakit tunggal daripada gangguan yang sepenuhnya terpisah.

Mechanisms

Sklerosis lateral amiotrofik ditandai oleh hilangnya progresif neuron motorik atas di korteks motorik dan traktus kortikospinal serta neuron motorik bawah di batang otak dan sumsum tulang belakang. Hilangnya neuron motorik atas menghasilkan spastisitas dan refleks yang cepat, sementara hilangnya neuron motorik bawah menghasilkan kelemahan, pengecilan, dan fasikulasi; kombinasi di daerah yang sama adalah tanda diagnostik. Patologi molekuler yang dominan adalah agregasi sitoplasma TDP-43, dan berbagai penyebab genetik (yang paling menonjol adalah ekspansi pengulangan C9orf72, serta SOD1 dan lainnya) menyatu pada degenerasi neuron motorik, dengan mekanisme yang melibatkan gangguan pemrosesan RNA, proteostasis, dan transportasi aksonal. Patologi TDP-43 dan genetika yang sama mendasari tumpang tindih dengan demensia frontotemporal (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit neuron motorik onset dewasa yang paling umum, dan mengenali kombinasi tanda-tanda neuron motorik atas dan bawah adalah hal utama dalam mengidentifikasi dan membedakannya dari kondisi serupa. Kriteria diagnostik seperti kriteria El Escorial yang direvisi memformalkan pola keterlibatan yang diperlukan. Entri ini menjelaskan bagaimana penyakit ini dipahami dan diklasifikasikan; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Sklerosis lateral amiotrofik adalah penyakit yang relatif jarang dengan onset biasanya pada usia dewasa pertengahan hingga akhir dan sedikit dominasi laki-laki. Mayoritas kasus bersifat sporadis, sementara sebagian kecil bersifat familial; sebagian besar kasus familial dan beberapa kasus sporadis disebabkan oleh penyebab genetik yang teridentifikasi, terutama ekspansi pengulangan C9orf72 (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot menguraikan sklerosis lateral amiotrofik pada tahun 1860-an-1870-an, mengenali degenerasi gabungan neuron motorik atas dan bawah yang memberi nama penyakit ini. Kriteria El Escorial dan revisi selanjutnya (Brooks et al., 2000) menstandardisasi diagnosis untuk penelitian dan praktik. Identifikasi TDP-43 sebagai protein agregat utama (Neumann et al., 2006) dan penemuan ekspansi pengulangan C9orf72 kemudian membingkai ulang penyakit ini secara molekuler dan memperkuat hubungannya dengan demensia frontotemporal.

Debates

Apakah sklerosis lateral amiotrofik adalah satu penyakit atau sindrom dengan banyak penyebab?

Keragaman penyebab genetik, keterlibatan kognisi yang bervariasi, dan spektrum dari penyakit motorik murni hingga demensia frontotemporal telah memicu perdebatan apakah sklerosis lateral amiotrofik adalah satu penyakit atau jalur umum akhir yang dicapai oleh beberapa proses yang berbeda.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Apa yang membedakan sklerosis lateral amiotrofik dari masalah motorik lainnya?

Ciri khasnya adalah adanya tanda-tanda neuron motorik atas (seperti spastisitas dan refleks yang cepat) dan tanda-tanda neuron motorik bawah (seperti kelemahan, pengecilan, dan fasikulasi) di daerah tubuh yang sama, yang berkembang seiring waktu, yang merupakan pola yang ditangkap oleh kriteria diagnostik.

Apakah sklerosis lateral amiotrofik memengaruhi pemikiran?

Meskipun ini terutama penyakit motorik, sebagian pasien mengalami perubahan kognitif atau perilaku, dan beberapa memenuhi kriteria untuk demensia frontotemporal, yang mencerminkan patologi dan genetika yang sama yang menghubungkan kedua kondisi tersebut.