Enhancer, Silencer, dan Regulasi Jarak Jauh

Gen eukariotik dikendalikan tidak hanya oleh promotor yang berdekatan, tetapi juga oleh elemen DNA pengatur distal — enhancer yang meningkatkan transkripsi dan silencer yang menekannya — yang dapat bekerja pada jarak genomik yang jauh. Dengan mengikat faktor transkripsi dan secara fisik melingkar ke promotor targetnya, elemen-elemen ini mengintegrasikan sinyal-sinyal yang menentukan kapan dan di mana suatu gen diekspresikan.

Definition

Enhancer dan silencer adalah elemen DNA cis-regulatori yang, secara berurutan, meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen target dari jarak jauh dan sebagian besar independen dari posisi atau orientasinya, dengan mengikat protein pengatur dan menghubungi promotor melalui pelengkungan kromatin.

Scope

Topik ini mencakup sifat-sifat penentu enhancer dan silencer, sifat aktivitas enhancer yang tidak bergantung pada posisi dan orientasi, mekanisme pelengkungan (looping) di mana elemen distal menghubungi promotor, konsep super-enhancer pada gen identitas sel, dan peran insulator dalam membatasi domain regulasi. Ini adalah topik molekular mekanistik dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana suatu elemen pengatur dapat mengendalikan gen yang terletak jauh di kromosom?
• Apa yang membedakan enhancer dari promotor, dan enhancer dari silencer?
• Bagaimana pasangan enhancer-promotor yang benar dicapai dan dibatasi?
• Mengapa beberapa gen dikendalikan oleh gugus enhancer (super-enhancer)?

Key concepts

• Enhancer dan silencer
• Aksi independen posisi dan orientasi
• Situs pengikatan faktor transkripsi
• Pelengkungan enhancer-promotor
• Super-enhancer
• Insulator dan batas topologis
• Regulasi gen spesifik jaringan

Key theories

Aktivasi melalui rekrutmen via pelengkungan

Enhancer distal dianggap bekerja dengan mengikat faktor transkripsi yang merekrut koaktivator dan mesin transkripsi ke promotor, yang didekatkan oleh pelengkungan kromatin, memperluas prinsip rekrutmen ke kontrol jarak jauh.

Mechanisms

Enhancer adalah untaian DNA yang membawa situs pengikatan faktor transkripsi yang berkelompok; setelah terikat, faktor-faktor ini merekrut kompleks koaktivator dan pengubah kromatin, dan enhancer dibawa ke kontak fisik dengan promotor targetnya melalui pelengkungan kromatin yang berada di antaranya. Pelengkungan ini menjelaskan bagaimana suatu elemen dapat bekerja pada puluhan atau ratusan kilobase dan sebagian besar tidak tergantung pada orientasinya. Silencer bekerja secara analog tetapi merekrut faktor represif. Beberapa gen yang menentukan identitas sel diatur oleh gugus enhancer yang padat, yang disebut super-enhancer, yang terkait dengan keluaran transkripsi yang sangat tinggi dan sensitivitas terhadap gangguan. Elemen insulator dan batas domain topologis membatasi enhancer mana yang dapat mencapai promotor mana, membantu mencegah aktivasi gen tetangga yang tidak tepat. Pemetaan pengikatan faktor dan penanda kromatin di seluruh genom kini memungkinkan enhancer diprediksi di seluruh genom.

Clinical relevance

Varian dan penataan ulang yang memengaruhi enhancer dan silencer dapat salah mengatur gen dan berkontribusi pada gangguan perkembangan dan kanker, dan biologi super-enhancer menginformasikan bagaimana program identitas sel dipertahankan. Entri ini adalah latar belakang pendidikan dan bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

History

Enhancer pertama kali didefinisikan pada awal 1980-an sebagai sekuens virus dan seluler yang meningkatkan transkripsi terlepas dari posisi atau orientasi. Pandangan rekrutmen aktivasi dan demonstrasi pelengkungan kromatin menetapkan bagaimana elemen distal mencapai promotor; tinjauan oleh Bulger dan Groudine (2011) serta Shlyueva dan rekan (2014) mensintesis sifat-sifat enhancer dan identifikasi di seluruh genom, dan Hnisz serta rekan (2013) memperkenalkan konsep super-enhancer untuk gen identitas sel dan penyakit.

Debates

Apakah 'super-enhancer' merupakan kelas fungsional yang berbeda atau ekstrem kuantitatif?

Apakah super-enhancer mewakili entitas regulasi yang secara kualitatif berbeda atau hanya ujung okupansi tinggi dari kontinum enhancer biasa masih diperdebatkan, dengan implikasi tentang bagaimana aktivitas enhancer harus diukur dan diinterpretasikan.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

Bagaimana enhancer dapat mengatur gen yang jauh di DNA?

Kromatin antara enhancer dan promotor targetnya melingkar keluar, mendekatkan keduanya secara fisik sehingga faktor-faktor yang terikat pada enhancer dapat bekerja pada promotor.

Apa perbedaan antara enhancer dan promotor?

Promotor adalah situs di mana transkripsi dimulai, tepat di hulu gen; enhancer adalah elemen distal yang meningkatkan transkripsi dari promotor dan dapat bekerja pada jarak jauh serta dalam orientasi apa pun.