Peningkat dan Pembungkam Perkembangan

Peningkat (enhancer) dan pembungkam (silencer) adalah elemen DNA pengatur distal yang masing-masing meningkatkan dan menurunkan transkripsi gen targetnya, dan keduanya merupakan sakelar utama tempat program perkembangan dieksekusi. Selama diferensiasi, peningkat diaktifkan atau dinonaktifkan secara selektif dan pembungkam memberlakukan represi, sehingga genom yang sama menggerakkan program ekspresi yang berbeda pada garis keturunan yang berbeda. Keadaan aktivitasnya dibaca oleh penanda kromatin karakteristik, membuat lanskap regulasi sel terlihat.

Definition

Peningkat dan pembungkam perkembangan adalah elemen cis-regulasi distal yang mengaktifkan atau menekan ekspresi gen spesifik garis keturunan selama perkembangan; aktivitasnya ditandai oleh modifikasi histon karakteristik — terutama H3K4me1 pada peningkat, dengan H3K27ac membedakan keadaan aktif dari keadaan siap — yang berubah seiring diferensiasi sel.

Scope

Topik ini mencakup tanda kromatin yang membedakan elemen pengatur aktif, siap, dan diam; bagaimana peningkat yang siap mengantisipasi aktivasi selanjutnya; bagaimana repertoar peningkat berubah saat sel berkomitmen pada garis keturunan; dan bagaimana pembungkam dan represi Polycomb mematikan gen. Ini memperlakukan elemen cis-regulasi perkembangan sebagai topik dalam epigenetika diferensiasi, sebagai materi referensi daripada panduan klinis.

Core questions

• Tanda kromatin apa yang membedakan elemen pengatur aktif, siap, dan diam?
• Bagaimana peningkat yang siap mengantisipasi aktivasi gen di kemudian hari?
• Bagaimana repertoar peningkat berubah saat sel berkomitmen pada suatu garis keturunan?
• Bagaimana pembungkam dan domain Polycomb memberlakukan represi stabil?

Key concepts

• Peningkat dan pembungkam sebagai elemen pengatur distal
• Tanda peningkat H3K4me1
• H3K27ac dan peningkat aktif versus siap
• Peningkat siap mengantisipasi aktivasi
• Penonaktifan peningkat pada diferensiasi
• Pembungkaman yang dimediasi Polycomb
• Peta keadaan kromatin

Key theories

Tanda kromatin peningkat

Peningkat ditandai oleh H3K4me1, dan keberadaan tambahan H3K27ac membedakan peningkat aktif dari peningkat siap; membaca tanda-tanda ini di seluruh genom memungkinkan keadaan regulasi sel dan tahap perkembangannya disimpulkan.

Segmentasi keadaan kromatin

Kombinasi tanda histon mendefinisikan sejumlah kecil keadaan kromatin berulang — promotor, peningkat aktif dan siap, daerah yang ditekan — yang dapat dipetakan di berbagai jenis sel untuk memetakan bagaimana elemen regulasi digunakan dan diaktifkan selama diferensiasi.

Mechanisms

Peningkat dan pembungkam memberikan efeknya dengan merekrut faktor transkripsi dan koregulator yang melingkar ke dan memodulasi promotor target. Aktivitasnya dikodekan dalam kromatin: peningkat memperoleh H3K4me1, dan perolehan H3K27ac (dan hilangnya H3K27me3) menandai transisi dari keadaan siap ke keadaan aktif, sementara penonaktifan membalikkan ini. Peningkat yang siap membawa tanda peningkat tanpa aktivasi penuh, memungkinkan gen disiapkan sebelum dibutuhkan. Saat sel berdiferensiasi, peningkat spesifik garis keturunan diaktifkan sementara peningkat nasib alternatif dinonaktifkan, dan pembungkam bersama dengan domain bertanda Polycomb memberlakukan represi stabil. Peta keadaan kromatin di seluruh genom mengungkapkan elemen-elemen ini dan bagaimana keadaannya bergeser di berbagai jenis sel.

Clinical relevance

Karena peningkat perkembangan mengontrol di mana dan kapan gen diekspresikan, gangguannya terkait dengan fenotipe perkembangan dan penyakit, dan peta peningkat menginformasikan interpretasi variasi regulasi non-pengkodean. Topik ini menjelaskan bagaimana elemen regulasi memola ekspresi gen; ini menjelaskan biologi dan bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

History

Identifikasi sistematis peningkat berdasarkan tanda kromatinnya berkembang pesat sekitar tahun 2010, ketika penelitian menunjukkan bahwa H3K4me1 menandai peningkat dan bahwa H3K27ac membedakan keadaan aktif dari keadaan siap (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). Segmentasi keadaan kromatin di seluruh genom di berbagai jenis sel manusia kemudian menyediakan peta tentang bagaimana elemen regulasi digunakan dan diaktifkan selama diferensiasi (Ernst et al., 2011), dan sintesis menghubungkan regulasi peningkat dengan disregulasinya dalam penyakit (Lee & Young, 2013).

Debates

Seberapa prediktifkah tanda kromatin terhadap fungsi peningkat yang sebenarnya?

Tanda histon seperti H3K4me1 dan H3K27ac secara andal menandai kandidat peningkat, tetapi apakah keberadaan tanda sama dengan aktivitas regulasi fungsional dalam konteks tertentu masih diperdebatkan, karena banyak elemen yang ditandai menunjukkan efek lemah atau tergantung konteks saat diuji.

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara peningkat aktif dan peningkat siap?

Keduanya membawa tanda peningkat H3K4me1, tetapi peningkat aktif juga memiliki H3K27ac dan mendorong transkripsi, sedangkan peningkat siap tidak memilikinya (dan mungkin membawa H3K27me3 represif) dan berada dalam keadaan siap untuk aktivasi selanjutnya.

Mengapa peningkat penting untuk perkembangan?

Peningkat dan pembungkam menentukan di mana dan kapan gen dihidupkan atau dimatikan, sehingga aktivasi dan penonaktifan selektif elemen-elemen ini adalah cara genom tunggal menggerakkan program ekspresi gen yang berbeda dari garis keturunan sel yang berbeda.