Elemen Pengatur Cis dan Enhancer

Apakah suatu gen diaktifkan, dan seberapa kuat, sebagian besar ditentukan oleh sekuens DNA pendek di dekat atau jauh dari gen yang mengikat protein pengatur. Elemen pengatur cis ini — promotor yang menambatkan mesin transkripsi dan enhancer yang memperkuatnya — mengkodekan instruksi tentang di mana dan kapan suatu gen diekspresikan, seringkali bekerja dalam jarak jauh melalui pelengkungan DNA.

Definition

Elemen pengatur cis adalah sekuens DNA non-pengkode pada molekul yang sama dengan gen yang dikontrolnya yang mengikat protein pengatur untuk menentukan transkripsinya; enhancer adalah elemen pengatur cis yang meningkatkan transkripsi gen target, seringkali dari jarak jauh dan tidak tergantung pada orientasi.

Scope

Topik ini mencakup kelas utama elemen pengatur cis (promotor, enhancer, dan sekuens terkait), bagaimana faktor transkripsi membacanya, dan bagaimana enhancer bekerja dari jarak jauh untuk mengontrol ekspresi. Ini adalah materi referensi dan edukasi; peran varian pengatur dalam penyakit dijelaskan secara umum daripada sebagai panduan klinis.

Core questions

• Apa saja jenis utama elemen pengatur cis?
• Bagaimana enhancer mengaktifkan gen dari jarak jauh?
• Bagaimana faktor transkripsi mengenali sekuens pengatur?
• Mengapa varian dalam DNA pengatur dapat memengaruhi ekspresi gen dan fenotipe?

Key concepts

• Elemen pengatur cis
• Promotor
• Enhancer
• Situs pengikatan faktor transkripsi
• Pelengkungan enhancer-promotor
• Super-enhancer
• Peredam dan isolator
• Regulasi spesifik jaringan

Mechanisms

Faktor transkripsi mengikat motif spesifik sekuens dalam elemen pengatur cis. Promotor memposisikan RNA polimerase pada situs awal transkripsi, sementara enhancer — yang dapat terletak ribuan basa jauhnya, di hulu, hilir, atau di intron — merekrut faktor pengaktif dan menghubungi promotor melalui pelengkungan kromatin untuk meningkatkan transkripsi. Kombinasi faktor terikat mengintegrasikan sinyal seluler sehingga gen diekspresikan dalam jenis sel dan kondisi yang tepat; gugusan enhancer kuat (super-enhancer) mendorong ekspresi gen yang sangat tinggi yang mendefinisikan identitas sel.

Clinical relevance

Banyak varian terkait sifat dan penyakit tidak terletak pada sekuens pengkode tetapi pada elemen pengatur cis, di mana mereka dapat mengubah pengikatan faktor transkripsi dan mengubah seberapa banyak gen yang dibuat; memahami elemen-elemen ini oleh karena itu menginformasikan interpretasi varian non-pengkode. Topik ini menyediakan latar belakang tersebut untuk referensi dan edukasi dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Pemetaan seluruh genom menunjukkan bahwa elemen pengatur jauh melebihi jumlah gen, dengan ratusan ribu kandidat enhancer ditandai di seluruh jenis sel manusia, dan bahwa sebagian besar anotasi fungsional non-pengkode genom terdiri dari sekuens pengatur tersebut yang aktif secara spesifik jenis sel.

Evidence & guidelines

Inventarisasi elemen pengatur cis di seluruh genom berasal dari pemetaan genomik fungsional pengikatan faktor transkripsi dan tanda kromatin, yang dicontohkan oleh katalog ENCODE, dengan tinjauan yang mensintesis sifat dan prediksi enhancer. Ini menyediakan anotasi referensi untuk DNA pengatur.

History

Enhancer didefinisikan pada awal 1980-an sebagai sekuens yang meningkatkan transkripsi tanpa memandang jarak atau orientasinya relatif terhadap gen. Dekade-dekade berikutnya menetapkan peran faktor transkripsi, pelengkungan kromatin, dan, baru-baru ini, super-enhancer, dan proyek-proyek seluruh genom memetakan elemen pengatur di seluruh genom.

Debates

Bagaimana enhancer dicocokkan dengan gen targetnya?

Enhancer dapat melewati gen yang lebih dekat untuk bekerja pada gen yang jauh, dan memprediksi gen mana yang dikendalikan oleh enhancer tertentu — dari sekuens, kontak kromatin, dan aktivitas — tetap menjadi masalah yang aktif dan belum sepenuhnya terpecahkan.

Key figures

• Alexander Stark
• François Spitz
• Eileen Furlong
• Richard Young

Seminal works

• encode-2012
• shlyueva-2014
• hnisz-2013

Frequently asked questions

Bagaimana enhancer dapat mengontrol gen yang jauh?

DNA melipat sehingga enhancer yang jauh dibawa ke kontak fisik dengan promotor gen melalui pelengkungan kromatin, memungkinkan faktor-faktor yang terikat pada enhancer untuk menstimulasi transkripsi.

Mengapa varian pengatur penting jika tidak mengubah protein?

Mereka dapat mengubah seberapa kuat atau di sel mana gen ditranskripsi, sehingga varian dalam promotor atau enhancer dapat mengubah jumlah protein normal, yang cukup untuk memengaruhi sifat dan risiko penyakit.