DNA Metiltransferase dan Enzim TET

DNA metiltransferase (DNMT) menambahkan tanda metil pada sitosin, sedangkan enzim TET (translokasi sepuluh-sebelas) memulai penghapusannya dengan mengoksidasi 5-metilsitosin. Bersama-sama, keduanya membentuk mesin penulis-dan-penghapus metilasi DNA: enzim DNMT3 membentuk pola baru secara de novo, DNMT1 mempertahankannya melalui replikasi, dan enzim TET menyediakan jalur aktif untuk demetilasi.

Definition

DNA metiltransferase adalah enzim yang mentransfer gugus metil ke sitosin untuk membentuk atau mempertahankan metilasi DNA, sedangkan enzim TET adalah dioksigenase yang mengoksidasi 5-metilsitosin menjadi 5-hidroksimetilsitosin dan produk lebih lanjut, memulai demetilasi DNA aktif.

Scope

Entri ini mencakup famili DNMT (peran de novo versus pemeliharaan) dan famili TET (oksidasi 5-metilsitosin menuju demetilasi), serta bagaimana aktivitas berlawanan keduanya mengatur dan mengatur ulang pola metilasi DNA. Ini bersifat referensi-edukasi dan tidak memberikan dosis terapeutik atau saran individual.

Core questions

• Bagaimana metiltransferase de novo dan pemeliharaan berbeda dalam fungsi?
• Bagaimana pola metilasi disalin setelah replikasi DNA?
• Bagaimana enzim TET memulai penghapusan metilasi sitosin?
• Apa itu 5-hidroksimetilsitosin dan mengapa itu penting?

Key concepts

• DNMT1 (metiltransferase pemeliharaan)
• DNMT3A dan DNMT3B (metiltransferase de novo)
• Pengenalan DNA hemimetilasi
• Dioksigenase TET1/TET2/TET3
• 5-hidroksimetilsitosin
• Demetilasi aktif versus pasif

Mechanisms

DNMT3A dan DNMT3B membentuk pola metilasi baru (de novo) selama perkembangan, mentransfer gugus metil dari S-adenosilmetionin ke sitosin yang sebelumnya tidak termetilasi; hilangnya enzim-enzim ini tidak sesuai dengan perkembangan mamalia normal. DNMT1 bertindak sebagai enzim pemelihara, secara preferensial mengenali situs CpG hemimetilasi yang dihasilkan oleh replikasi dan mengembalikan metilasi simetris, sehingga menyalin pola ke sel anak. Enzim TET (TET1, TET2, TET3) mengoksidasi 5-metilsitosin menjadi 5-hidroksimetilsitosin dan selanjutnya menjadi basa yang teroksidasi lebih lanjut; ini dapat dihilangkan dan diganti dengan sitosin yang tidak termodifikasi melalui perbaikan eksisi basa, menyediakan jalur demetilasi aktif, sementara kegagalan untuk mempertahankan metilasi selama replikasi menyebabkan demetilasi pasif. Aktivitas penulis dan penghapus yang berlawanan bersama-sama menjadikan metilasi DNA sebagai tanda yang dinamis dan dapat diatur ulang.

Clinical relevance

Gen DNMT dan TET sering diubah pada keganasan hematologi dan lainnya serta dipelajari sebagai target obat penelitian, dan aktivitasnya membentuk metilom yang diinterpretasikan dalam studi epigenomik. Entri ini menjelaskan peran molekuler mereka sebagai bahan referensi dan bukan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Pembagian kerja DNMT de novo dan pemeliharaan ditetapkan oleh Okano dan rekan, dan fungsi demetilasi enzim TET dibuka oleh identifikasi produksi 5-hidroksimetilsitosin oleh Tahiliani dan rekan serta dikuatkan oleh Ito dan rekan. Ulasan oleh Bird dan oleh Smith dan Meissner mengintegrasikan enzim-enzim ini ke dalam siklus metilasi yang lebih luas; detail mekanistik demetilasi yang digerakkan oleh TET dalam konteks spesifik terus disempurnakan.

History

Konsep metiltransferase pemeliharaan telah ada jauh sebelum identifikasi molekuler enzim; kloning DNMT1 dan kemudian enzim de novo DNMT3 pada tahun 1990-an mendefinisikan mesin penulisan. Teka-teki lama tentang bagaimana metilasi dihapus secara aktif terpecahkan mulai tahun 2009, ketika TET1 ditunjukkan dapat mengoksidasi 5-metilsitosin menjadi 5-hidroksimetilsitosin, mengungkapkan jalur demetilasi enzimatik dan basa termodifikasi baru dalam genom.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara metiltransferase de novo dan pemeliharaan?

Enzim de novo (DNMT3A dan DNMT3B) menambahkan metilasi ke sitosin yang sebelumnya tidak termetilasi untuk membentuk pola baru, sedangkan enzim pemeliharaan (DNMT1) menyalin metilasi yang ada ke untai baru setelah replikasi DNA.

Bagaimana enzim TET menghilangkan metilasi DNA?

Enzim TET mengoksidasi 5-metilsitosin menjadi 5-hidroksimetilsitosin dan bentuk teroksidasi lebih lanjut; ini dapat diperbaiki kembali menjadi sitosin yang tidak termodifikasi, menyediakan jalur demetilasi aktif, atau metilasi dapat hilang secara pasif jika tidak dipertahankan selama replikasi.