Antagonisme Kompetitif dan Non-Kompetitif

Antagonis mengurangi efek agonis, tetapi melakukannya dengan cara yang secara fundamental berbeda. Antagonis kompetitif bersaing dengan agonis untuk situs yang sama dan dapat diatasi oleh agonis yang cukup; antagonis non-kompetitif melumpuhkan respons dengan cara lain dan tidak dapat dengan mudah dikalahkan. Membedakan keduanya adalah latihan klasik dalam farmakologi reseptor.

Definition

Antagonisme kompetitif adalah inhibisi reversibel di mana antagonis dan agonis bersaing untuk situs pengikatan yang sama, sehingga peningkatan konsentrasi agonis dapat sepenuhnya mengatasi blokade; antagonisme non-kompetitif mengurangi respons maksimal yang dapat dicapai melalui mekanisme yang tidak dapat sepenuhnya diatasi oleh agonis, baik melalui okupansi situs yang ireversibel atau aksi pada situs terpisah atau langkah hilir.

Scope

Topik ini mencakup dua mode utama antagonisme reseptor—kompetitif (reversibel, dapat diatasi) dan non-kompetitif (termasuk mekanisme ortosterik ireversibel dan alosterik tertentu, umumnya tidak dapat diatasi)—dan cara masing-masing membentuk kembali kurva konsentrasi-respons agonis. Ini mencakup analisis kuantitatif yang digunakan untuk mengidentifikasi antagonisme kompetitif. Ini adalah farmakodinamika referensi dan tidak memberikan instruksi dosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana antagonis kompetitif menggeser kurva konsentrasi-respons agonis?
• Mengapa blokade kompetitif dapat diatasi oleh lebih banyak agonis tetapi blokade non-kompetitif tidak?
• Apa yang membedakan antagonisme yang dapat diatasi dari yang tidak dapat diatasi?
• Bagaimana antagonisme kompetitif dikuantifikasi dan dikonfirmasi secara eksperimental?

Key concepts

• Antagonisme kompetitif (dapat diatasi)
• Antagonisme non-kompetitif (tidak dapat diatasi)
• Antagonisme ortosterik ireversibel
• Pergeseran kurva ke kanan secara paralel
• Penurunan respons maksimal
• Plot Schild dan pA2
• Reversibilitas pengikatan

Key theories

Analisis Schild

Metode kuantitatif di mana pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan yang dihasilkan oleh peningkatan konsentrasi antagonis dianalisis untuk mengkonfirmasi antagonisme kompetitif dan memperkirakan afinitas antagonis (pA2).

Analisis operasional antagonisme

Penggunaan model operasional agonisme untuk menginterpretasikan bagaimana antagonis reversibel dan tidak dapat diatasi mengubah posisi dan maksimum kurva konsentrasi-respons, membedakan mode antagonisme dalam kerangka efikasi yang terpadu.

Mechanisms

Antagonis kompetitif berikatan secara reversibel pada situs yang sama dengan agonis; karena keduanya bersaing melalui aksi massa, peningkatan konsentrasi agonis mengembalikan okupansi dan respons maksimal tetap terjaga, sehingga kurva konsentrasi-respons agonis bergeser ke kanan secara paralel tanpa penurunan pada plato-nya—ciri khas antagonisme yang dapat diatasi. Ukuran pergeseran tersebut meningkat dengan konsentrasi antagonis dengan cara yang terdefinisi, yang dimanfaatkan oleh analisis Schild untuk mengkonfirmasi kompetisi dan memperkirakan afinitas antagonis. Antagonisme non-kompetitif, sebaliknya, mengurangi respons maksimal yang dapat dihasilkan agonis. Ini terjadi ketika antagonis mengikat situs ortosterik secara ireversibel (atau berdisosiasi sangat lambat sehingga tidak dapat digantikan dalam percobaan), menghilangkan sebagian reseptor dari kumpulan yang dapat digunakan agonis, atau ketika antagonis bekerja pada situs terpisah atau langkah hilir sehingga agonis tambahan tidak dapat sepenuhnya mengembalikan efek; blokade semacam itu digambarkan sebagai tidak dapat diatasi dan tercermin dalam maksimum kurva yang tertekan. Beberapa agen alosterik yang menghasilkan modulasi negatif yang kuat juga dapat tampak non-kompetitif.

Clinical relevance

Perbedaan kompetitif-versus-non-kompetitif menjelaskan mengapa efek beberapa antagonis dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan agonis sementara yang lain tidak, dan ini adalah cara standar untuk mengkarakterisasi bagaimana antagonis bekerja pada sistem reseptor. Ini adalah prinsip farmakologis tingkat referensi dan bukan panduan tentang pemilihan, penggabungan, atau dosis obat.

Evidence & guidelines

Antagonisme dikarakterisasi melalui metode farmakologi laboratorium yang telah ditetapkan, terutama analisis Schild dan operasional data konsentrasi-respons; terminologi terkait distandarisasi oleh International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) dan teks standar daripada oleh pedoman klinis.

History

Studi kuantitatif antagonisme dibentuk oleh karya Gaddum tentang obat-obatan yang bersaing dan oleh pengenalan skala pA oleh Schild pada tahun 1947 serta analisis yang menyandang namanya, yang memberikan ahli farmakologi uji ketat untuk antagonisme kompetitif dan ukuran afinitas antagonis. Model operasional Black dan Leff kemudian menyediakan kerangka kerja umum di mana antagonisme yang dapat diatasi dan tidak dapat diatasi dapat diinterpretasikan, dan analisis mekanistik Colquhoun menghubungkan perilaku ini dengan pengikatan dan pembukaan gerbang reseptor yang mendasarinya.

Debates

Apakah maksimum yang tertekan selalu merupakan antagonisme non-kompetitif?

Penurunan respons maksimal agonis dapat mencerminkan blokade ortosterik ireversibel atau pseudo-ireversibel, aksi pada situs terpisah, atau modulasi alosterik negatif yang kuat; membedakan mekanisme ini satu sama lain, dan dari artefak ekuilibrasi lambat, memerlukan pekerjaan kinetik dan analitis yang cermat daripada hanya bentuk kurva.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Mengapa antagonis kompetitif dapat diatasi oleh lebih banyak agonis tetapi yang non-kompetitif tidak?

Antagonis kompetitif menempati situs agonis secara reversibel, sehingga penambahan lebih banyak agonis mengalahkannya dan mengembalikan respons penuh; antagonis non-kompetitif menghilangkan reseptor dari penggunaan atau bertindak di tempat lain, sehingga agonis tambahan tidak dapat sepenuhnya memulihkan efek maksimal.

Apa yang ditunjukkan oleh analisis Schild?

Ini menguji seberapa banyak kurva konsentrasi-respons agonis digeser ke kanan oleh peningkatan konsentrasi antagonis; hubungan linier yang terdefinisi mengkonfirmasi antagonisme kompetitif dan menghasilkan perkiraan afinitas antagonis (pA2).