Interaksi Target Kompetitif

Interaksi target kompetitif terjadi ketika dua obat berikatan secara reversibel pada situs yang sama pada target molekuler, sehingga keberadaan salah satu obat mengurangi ikatan, dan oleh karena itu efek, dari obat lainnya. Karena ikatan bersifat reversibel, interaksi ini dapat diatasi (surmountable): meningkatkan konsentrasi salah satu obat dapat mengatasi obat lainnya. Ini adalah dasar tingkat reseptor dari antagonisme kompetitif, interaksi farmakodinamik yang paling ketat dikuantifikasi.

Definition

Interaksi target kompetitif adalah interaksi reversibel di mana dua obat bersaing untuk situs pengikatan yang sama pada target molekuler, di mana pendudukan oleh salah satu obat mengurangi pendudukan oleh obat lainnya; dalam kasus agonis-antagonis, ini menghasilkan pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis yang dapat diatasi dan paralel.

Scope

Topik ini mencakup kompetisi antar obat untuk situs pengikatan bersama pada reseptor atau target molekuler lainnya: sifat interaksi yang reversibel dan dapat diatasi, ciri khas pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan secara paralel, dan kuantifikasinya melalui analisis Schild (plot Schild dan pA2). Ini adalah referensi farmakologi reseptor dan tidak memberikan panduan spesifik obat atau dosis.

Core questions

• Apa yang membedakan interaksi kompetitif dari non-kompetitif pada suatu target?
• Mengapa antagonisme kompetitif digambarkan sebagai dapat diatasi?
• Bagaimana kompetisi menggeser kurva konsentrasi-respons agonis?
• Bagaimana analisis Schild mengkuantifikasi interaksi?
• Apa yang ditunjukkan oleh pA2 dan kemiringan Schild?

Key concepts

• Kompetisi situs pengikatan bersama
• Interaksi reversibel, dapat diatasi
• Pergeseran kurva ke kanan secara paralel
• Rasio dosis
• Plot Schild dan pA2
• Antagonisme kompetitif versus non-kompetitif (tidak dapat diatasi)

Key theories

Analisis Schild

Mengkuantifikasi antagonisme kompetitif reversibel dari pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan: memplot log dari rasio dosis dikurangi satu terhadap konsentrasi antagonis menghasilkan garis yang perpotongannya memberikan pA2 dan kemiringan satu yang mengkonfirmasi kompetisi sederhana.

Mechanisms

Ketika dua ligan berikatan secara reversibel pada situs yang sama, pendudukan oleh salah satu ligan menurunkan fraksi target yang tersedia untuk ligan lainnya secara tergantung konsentrasi. Untuk agonis yang dilawan oleh antagonis kompetitif, hasilnya adalah pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan secara paralel tanpa pengurangan respons maksimal, karena agonis tambahan yang cukup selalu dapat mengalahkan antagonis (kemampuan diatasi). Analisis Schild menangkap ini secara kuantitatif: rasio dosis, faktor di mana konsentrasi agonis harus ditingkatkan untuk mengembalikan respons tertentu, meningkat secara linear dengan konsentrasi antagonis. Plot Schild dari log(rasio dosis dikurangi satu) terhadap log konsentrasi antagonis idealnya memiliki kemiringan satu, dan perpotongan sumbu-x-nya mendefinisikan pA2, ukuran potensi antagonis yang independen konsentrasi pada target tersebut. Penyimpangan dari kemiringan satu atau dari kemampuan diatasi menandakan penyimpangan dari kompetisi sederhana.

Clinical relevance

Interaksi target kompetitif menjelaskan mengapa dua obat yang bekerja pada reseptor yang sama dapat menumpulkan atau mengembalikan efek satu sama lain, sebuah tema yang berulang saat menilai kombinasi obat yang bekerja pada reseptor. Entri ini menjelaskan prinsip farmakologi reseptor dan pengukurannya; ini adalah referensi konseptual dan bukan panduan untuk kombinasi spesifik, dosis, atau keputusan pengobatan.

Evidence & guidelines

Bukti dasar adalah farmakologi reseptor eksperimental: Schild (1949) memperkenalkan skala pAx, dan Arunlakshana dan Schild (1959) menetapkan analisis kuantitatif antagonisme kompetitif yang menggunakan nama Schild. Prinsip ini dikonsolidasikan dalam referensi farmakologi standar (Ritter et al., 2019). Ini adalah sumber metodologis dan buku teks daripada pedoman klinis.

History

Antagonisme reseptor kuantitatif muncul dari pekerjaan pertengahan abad kedua puluh tentang rasio dosis. Schild memperkenalkan skala pAx pada tahun 1949, dan bersama Arunlakshana memberikan perlakuan kanonik tahun 1959 yang mendefinisikan plot Schild dan pA2. Pendekatan ini menjadi alat standar untuk mengklasifikasikan antagonis dan mengkarakterisasi reseptor, dan tetap menjadi metode referensi dalam farmakologi reseptor.

Debates

Interpretasi kemiringan Schild yang tidak satu

Kemiringan plot Schild yang menyimpang dari satu menunjukkan bahwa kompetisi reversibel sederhana tidak sepenuhnya menggambarkan sistem (misalnya, beberapa populasi reseptor, kondisi non-ekuilibrium, atau komponen non-kompetitif), yang mempersulit estimasi potensi antagonis.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• O. Arunlakshana
• John H. Gaddum

Seminal works

• schild-1949
• arunlakshana-schild-1959

Frequently asked questions

Mengapa antagonisme kompetitif disebut 'dapat diatasi'?

Karena ikatan bersifat reversibel, peningkatan konsentrasi agonis dapat mengalahkan antagonis dan mengembalikan respons maksimal penuh; antagonisme dapat diatasi, itulah sebabnya kurva konsentrasi-respons bergeser ke kanan secara paralel tanpa batas bawah yang lebih rendah.

Apa itu pA2?

pA2 adalah logaritma negatif dari konsentrasi antagonis yang membutuhkan penggandaan konsentrasi agonis untuk mempertahankan respons tertentu. Berasal dari plot Schild, ini adalah ukuran potensi antagonis kompetitif yang independen konsentrasi pada reseptor.