Agonisme, Antagonisme, dan Agonisme Parsial

Obat yang mengikat reseptor yang sama dapat bekerja dengan cara yang berlawanan. Agonis mengaktifkan reseptor dan menghasilkan respons; antagonis mengikat tanpa mengaktifkannya dan memblokir kerja agonis; agonis parsial mengaktifkan reseptor tetapi hanya dapat menghasilkan respons submaksimal bahkan pada okupansi penuh. Kategori-kategori ini, bersama dengan agonisme invers, mengklasifikasikan obat berdasarkan apa yang dilakukan pengikatannya terhadap aktivitas reseptor.

Definition

Agonis mengikat dan mengaktifkan reseptor untuk menghasilkan respons; antagonis mengikat tanpa mengaktifkan dan mengurangi efek agonis; agonis parsial mengikat dan mengaktifkan reseptor tetapi hanya menghasilkan efek submaksimal; agonis invers mengurangi aktivitas reseptor konstitutif (independen agonis) di bawah garis dasar.

Scope

Topik ini mendefinisikan agonisme penuh, parsial, dan invers serta antagonisme kompetitif dan non-kompetitif, menjelaskan dasar molekuler masing-masing dalam hal afinitas dan efikasi, dan menguraikan bagaimana mereka muncul pada kurva dosis-respons. Ini adalah entri referensi dan edukasi dan tidak merekomendasikan agen atau perawatan spesifik.

Core questions

• Apa yang membedakan agonis, antagonis, dan agonis parsial pada tingkat molekuler?
• Bagaimana antagonisme kompetitif dan non-kompetitif (dan reversibel versus ireversibel) berbeda?
• Mengapa agonis parsial dapat bertindak sebagai antagonis dengan adanya agonis penuh?
• Apa itu agonis invers, dan apa implikasinya terhadap aktivitas reseptor konstitutif?

Key concepts

• Agonis penuh
• Agonis parsial
• Antagonis (kompetitif dan non-kompetitif)
• Antagonisme reversibel versus ireversibel
• Agonis invers dan aktivitas konstitutif
• Blokade yang dapat diatasi versus yang tidak dapat diatasi
• Agonisme bias (selektivitas fungsional)
• Analisis Schild

Key theories

Model reseptor dua-keadaan (dan diperluas)

Reseptor dimodelkan berada dalam kesetimbangan antara konformasi tidak aktif dan aktif; agonis secara preferensial mengikat dan menstabilkan keadaan aktif, antagonis mengikat tanpa menggeser kesetimbangan, agonis parsial menggesernya secara tidak lengkap, dan agonis invers menstabilkan keadaan tidak aktif, menjelaskan spektrum penuh efikasi ligan termasuk efek pada aktivitas konstitutif.

Klasifikasi operasional agonisme

Model operasional Black dan Leff menyatakan perilaku agonis melalui afinitas dan istilah transduser (efikasi), sehingga agonisme penuh, agonisme parsial, dan antagonisme muncul sebagai kontinum nilai efikasi daripada kategori yang terpisah secara kaku.

Mechanisms

Ligand pada reseptor berbeda dalam efikasi. Agonis penuh memiliki efikasi tinggi dan menstabilkan konformasi reseptor aktif, menghasilkan respons jaringan maksimal; agonis parsial memiliki efikasi menengah dan tidak dapat menghasilkan respons maksimal bahkan pada okupansi penuh, sehingga dengan adanya agonis penuh, ia menurunkan efek keseluruhan dan berperilaku sebagai antagonis parsial. Antagonis kompetitif mengikat secara reversibel pada situs yang sama, memiliki efikasi nol, dan menggeser kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan dengan cara yang dapat diatasi (dasar analisis Schild); antagonis non-kompetitif atau ireversibel menekan respons maksimal. Agonis invers mengurangi aktivitas reseptor di bawah garis dasar konstitutif. Pengakuan agonisme bias, di mana ligan mengaktifkan beberapa jalur hilir (misalnya pensinyalan protein-G versus arrestin) lebih dari yang lain, menyempurnakan dikotomi agonis-antagonis sederhana. Definisi standar dari istilah-istilah ini dipertahankan oleh nomenklatur farmakologi internasional.

Clinical relevance

Mengklasifikasikan obat sebagai agonis, antagonis, agonis parsial, atau agonis invers menjelaskan bagaimana obat tersebut akan memodifikasi aktivitas targetnya relatif terhadap pensinyalan endogen – misalnya apakah obat tersebut meniru, memblokir, atau sebagian menggantikan mediator alami. Entri ini bersifat konseptual dan edukatif dan tidak memberikan panduan tentang pemilihan atau dosis obat-obatan tersebut.

Evidence & guidelines

Komite IUPHAR tentang Nomenklatur Reseptor dan Klasifikasi Obat mendefinisikan agonis, agonis parsial, agonis invers, dan antagonis serta simbol yang digunakan dalam analisis potensi antagonis (seperti pA2), menyediakan terminologi standar untuk mengklasifikasikan kerja obat pada reseptor.

History

Ariens (aktivitas intrinsik) dan Stephenson (efikasi) pada tahun 1950-an memberikan dasar konseptual untuk membedakan agonis penuh dari agonis parsial dan dari antagonis. Schild mengembangkan analisis kuantitatif antagonisme kompetitif, dan karya Black tentang antagonis reseptor menunjukkan pentingnya terapeutik dari blokade selektif. Penemuan selanjutnya tentang aktivitas reseptor konstitutif memperkenalkan agonisme invers, dan studi tentang pensinyalan yang bergantung pada arrestin oleh Lefkowitz dan rekan-rekannya menetapkan agonisme bias sebagai penyempurnaan lebih lanjut dari klasifikasi.

Debates

Seberapa nyata dan bermanfaatkah agonisme bias?

Ligand dapat secara preferensial melibatkan beberapa jalur hilir daripada yang lain pada reseptor yang sama, menunjukkan jalur untuk memisahkan efek yang diinginkan dari yang tidak diinginkan, tetapi mengukur bias secara kuat dan menerjemahkannya ke dalam hasil yang dapat diprediksi masih diperdebatkan secara metodologis.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Bagaimana agonis parsial juga dapat bertindak sebagai antagonis?

Karena ia menempati reseptor tetapi hanya menghasilkan efek submaksimal, agonis parsial bersaing dengan agonis penuh untuk situs yang sama; dengan adanya agonis penuh, ia menurunkan respons keseluruhan, sehingga ia berperilaku fungsional sebagai antagonis sementara masih menghasilkan beberapa efek sendiri.

Apa itu agonis invers?

Agonis invers mengikat reseptor yang memiliki beberapa aktivitas dasar (konstitutif) dan mengurangi aktivitas tersebut di bawah tingkat istirahatnya, menghasilkan efek yang berlawanan arah dengan agonis daripada hanya memblokir kerja agonis.