Interaksi dan Pengikatan Obat-Reseptor
Interaksi obat-reseptor adalah peristiwa molekuler di mana sebagian besar obat menghasilkan efeknya: obat (ligan) secara fisik berasosiasi dengan target makromolekuler spesifik, biasanya protein, dan asosiasi tersebut diterjemahkan menjadi respons biologis. Area ini mengumpulkan prinsip-prinsip yang menjelaskan bagaimana obat mengenali targetnya, seberapa erat dan selektif mereka mengikat, dan bagaimana pengikatan digabungkan dengan efek.
Definition
Interaksi obat-reseptor adalah asosiasi reversibel (atau, yang kurang umum, ireversibel) antara molekul obat dan situs pengikatan spesifik pada makromolekul target, yang dicirikan oleh afinitas, selektivitas, dan cara okupansi situs tersebut ditransduksi menjadi efek yang terukur.
Scope
Area ini mencakup pengikatan obat ke reseptor dan target makromolekuler terkait, termasuk dasar kimia pengenalan, deskripsi kuantitatif afinitas dan okupansi, kinetika asosiasi dan disosiasi, dan perbedaan antara situs yang bersaing untuk lokus yang sama (ortosterik) dan situs yang bekerja pada lokus yang berbeda (alosterik). Ini dibingkai sebagai farmakodinamika fundamental dan memperlakukan pengikatan sebagai langkah hulu yang menentukan tindakan farmakologis hilir; ini tidak memberikan instruksi dosis atau pengobatan.
Sub-topics
Core questions
- Apa yang menentukan apakah dan seberapa kuat suatu obat mengikat reseptor tertentu?
- Bagaimana fraksi reseptor yang ditempati berhubungan dengan konsentrasi obat bebas?
- Bagaimana laju pengikatan dan pelepasan membentuk jalannya waktu dan persistensi suatu interaksi?
- Bagaimana situs ortosterik dan alosterik berbeda dalam cara mereka memengaruhi perilaku reseptor?
- Bagaimana antagonis mengganggu pengikatan atau tindakan agonis?
Key concepts
- Afinitas
- Selektivitas dan spesifisitas
- Okupansi reseptor
- Konstanta laju asosiasi dan disosiasi
- Konstanta disosiasi kesetimbangan (Kd)
- Situs ortosterik versus alosterik
- Agonis, antagonis, dan agonis parsial
- Efikasi dan aktivitas intrinsik
Key theories
- Teori okupansi
- Pandangan klasik bahwa besarnya efek obat adalah fungsi dari fraksi reseptor yang ditempatinya, dengan efek maksimal pada okupansi penuh; kemudian disempurnakan untuk memisahkan pengikatan (afinitas) dari kemampuan untuk menghasilkan respons (efikasi).
- Model operasional agonisme
- Kerangka kerja yang menghubungkan konsentrasi agonis, okupansi reseptor, dan respons jaringan melalui ukuran efikasi operasional, memungkinkan afinitas dan efikasi diperkirakan tanpa mengasumsikan hubungan tetap antara okupansi dan efek.
Mechanisms
Obat harus terlebih dahulu mencapai targetnya dan kemudian membentuk kompleks dengan situs pengikatan yang terdefinisi melalui gaya non-kovalen seperti interaksi ionik, ikatan hidrogen, van der Waals, dan hidrofobik; pengikatan kovalen terjadi pada sebagian kecil agen dan cenderung bertahan lama. Kekuatan kompleks yang dihasilkan adalah afinitasnya, yang dinyatakan sebagai konstanta disosiasi kesetimbangan, dan sejauh mana obat mengikat situs yang dituju daripada situs lain adalah selektivitasnya. Pengikatan saja tidak cukup untuk menghasilkan efek: okupansi harus digabungkan dengan perubahan konformasi atau sinyal, dan efisiensi penggandengan tersebut membedakan agonis, yang menstabilkan keadaan aktif, dari antagonis, yang menempati situs tanpa mengaktifkannya. Kerangka okupansi klasik dan penyempurnaan operasionalnya menjelaskan bagaimana proporsi reseptor yang ditempati memetakan ukuran respons.
Clinical relevance
Konsep-konsep di area ini mendasari bagaimana selektivitas, potensi, dan durasi kerja obat dipahami dan dibandingkan, dan mereka menginformasikan interpretasi data pengikatan dan konsentrasi-respons dalam farmakologi. Mereka menjelaskan dasar molekuler kerja obat pada tingkat referensi dan bukan merupakan panduan untuk memilih atau memberikan dosis terapi spesifik apa pun.
Evidence & guidelines
Prinsip-prinsip di sini ditetapkan melalui farmakologi laboratorium dan dikodifikasi dalam teks referensi standar daripada melalui uji klinis; International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) memelihara nomenklatur konsensus untuk reseptor dan untuk istilah kuantitatif yang digunakan untuk menggambarkan interaksi obat-reseptor.
History
Farmakologi reseptor kuantitatif tumbuh dari gagasan awal abad kedua puluh, yang terkait dengan Langley dan Ehrlich dan diformalkan oleh A. J. Clark, bahwa obat bekerja dengan menempati zat reseptif spesifik secara proporsional dengan kesetimbangan aksi massa. Pengenalan efikasi oleh Stephenson pada tahun 1956 dan konsep reseptor cadangan memisahkan pengikatan dari respons, dan model operasional Black dan Leff pada tahun 1983 memberikan cara umum untuk memperkirakan afinitas dan efikasi dari data konsentrasi-respons. Analisis Colquhoun selanjutnya mengklarifikasi bagaimana pengikatan, gating, afinitas, dan efikasi berhubungan pada tingkat mekanisme reseptor tunggal.
Debates
- Apakah okupansi saja menentukan efek?
- Teori okupansi awal mengasumsikan efek sebanding dengan fraksi reseptor yang terikat, tetapi penemuan reseptor cadangan dan agonis parsial menunjukkan bahwa pengikatan dan kapasitas untuk memicu respons adalah berbeda, memotivasi konsep terpisah tentang afinitas dan efikasi.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- Apa perbedaan antara afinitas dan efikasi?
- Afinitas menggambarkan seberapa erat suatu obat mengikat reseptornya, sedangkan efikasi menggambarkan seberapa efektif obat yang terikat menghasilkan respons; suatu obat dapat mengikat dengan kuat namun menghasilkan sedikit atau tanpa efek, seperti pada antagonis.
- Apakah semua interaksi obat-reseptor reversibel?
- Sebagian besar reversibel, disatukan oleh gaya non-kovalen sehingga obat pada akhirnya berdisosiasi; sebagian kecil membentuk ikatan kovalen, memberikan efek yang jauh lebih tahan lama dan terkadang secara efektif ireversibel.