Antagonis Kompetitif dan Antagonisme Reversibel

Antagonis kompetitif berikatan secara reversibel pada situs yang sama dengan agonis tetapi tidak memiliki efikasi sendiri, sehingga tidak menghasilkan respons dan justru memblokir agonis melalui kompetisi untuk situs pengikatan. Ciri khasnya adalah pergeseran kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan secara paralel yang dapat diatasi (dilewati) dengan meningkatkan konsentrasi agonis. Analisis Schild mengubah pergeseran ini menjadi estimasi kuantitatif afinitas antagonis.

Definition

Antagonis kompetitif adalah ligan yang berikatan secara reversibel pada situs pengikatan agonis dengan afinitas tetapi efikasi nol, mengurangi efek agonis dengan menempati reseptor; karena agonis dan antagonis bersaing untuk situs yang sama, antagonisme ini dapat diatasi, menggeser kurva konsentrasi-respons agonis ke kanan secara paralel tanpa menekan maksimumnya.

Scope

Topik ini mencakup antagonisme kompetitif reversibel, pergeseran kurva agonis ke kanan yang dapat diatasi, persamaan Schild dan pA2 sebagai ukuran afinitas antagonis, serta perbedaannya dengan antagonisme non-kompetitif (tidak dapat diatasi). Ini adalah referensi metodologis dalam farmakodinamika dan tidak membahas pemilihan atau dosis obat.

Core questions

• Bagaimana antagonis kompetitif mengurangi efek agonis tanpa menghasilkan respons sendiri?
• Mengapa antagonisme kompetitif digambarkan sebagai dapat diatasi, dan apa arti pergeseran paralel ke kanan?
• Bagaimana analisis Schild mengestimasi afinitas antagonis dari rasio dosis?
• Bagaimana antagonisme kompetitif reversibel berbeda dari antagonisme non-kompetitif atau ireversibel?

Key concepts

• Pengikatan kompetitif reversibel
• Antagonisme yang dapat diatasi (tidak dapat diatasi jika ireversibel)
• Pergeseran paralel ke kanan dari kurva agonis
• Rasio dosis
• Persamaan Schild dan pA2
• Efikasi nol dari antagonis netral

Key theories

Analisis Schild

Menghubungkan rasio dosis (faktor di mana konsentrasi agonis harus meningkat untuk mengembalikan respons asli) dengan konsentrasi antagonis; plot Schild menghasilkan pA2, estimasi afinitas antagonis kompetitif, dan kemiringan mendekati satu mendukung antagonisme kompetitif sederhana.

Mechanisms

Karena antagonis kompetitif berikatan pada situs yang sama dengan agonis dan tidak memiliki efikasi, keberadaannya menurunkan proporsi reseptor yang tersedia untuk agonis pada konsentrasi agonis tertentu. Peningkatan konsentrasi agonis mengembalikan okupansi dan respons asli, sehingga antagonisme dapat diatasi dan kurva konsentrasi-respons agonis bergeser ke kanan secara paralel, dengan maksimumnya tetap terjaga. Besarnya pergeseran, yang dinyatakan sebagai rasio dosis, hanya bergantung pada konsentrasi antagonis dan afinitasnya. Arunlakshana dan Schild menunjukkan bahwa memplot logaritma rasio dosis dikurangi satu terhadap logaritma konsentrasi antagonis menghasilkan garis lurus yang intersepnya (pA2) mengestimasi konstanta disosiasi ekuilibrium antagonis, asalkan pengikatan bersifat reversibel dan pada ekuilibrium. Jika antagonis berikatan secara efektif ireversibel atau pada situs terpisah, maksimumnya tertekan dan hubungan Schild sederhana tidak lagi berlaku.

Clinical relevance

Blokade kompetitif, reversibel adalah mekanisme di mana banyak antagonis reseptor bekerja, dan sifatnya yang dapat diatasi menjelaskan mengapa efeknya pada prinsipnya dapat diatasi oleh konsentrasi agonis endogen atau eksogen yang lebih tinggi. Entri ini adalah materi referensi tentang bagaimana antagonisme dikarakterisasi dan dikuantifikasi; ini bukan dasar untuk keputusan pengobatan atau dosis individu.

Evidence & guidelines

Definisi antagonis kompetitif, pA2, dan istilah afinitas terkait yang digunakan di sini mengikuti rekomendasi IUPHAR tentang istilah dan simbol dalam farmakologi kuantitatif.

History

Analisis kuantitatif antagonisme kompetitif ditetapkan oleh Gaddum dan oleh Schild pada pertengahan abad kedua puluh, yang berpuncak pada makalah Arunlakshana dan Schild (1959) yang memperkenalkan metode rasio dosis dan ukuran pA2. Analisis Schild menjadi alat standar untuk mengklasifikasikan antagonis dan mengestimasi afinitasnya, dan perbedaan antara antagonisme kompetitif yang dapat diatasi dan antagonisme non-kompetitif yang tidak dapat diatasi menjadi ajaran dasar farmakologi reseptor.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

Apa artinya antagonisme kompetitif 'dapat diatasi'?

Karena antagonis dan agonis bersaing untuk situs pengikatan reversibel yang sama, penambahan agonis yang cukup dapat mengalahkan antagonis dan mengembalikan respons maksimal penuh; kurva agonis bergeser ke kanan tetapi maksimumnya tidak berubah.

Apa yang diukur oleh analisis Schild?

Ini menggunakan rasio dosis (seberapa banyak konsentrasi agonis harus meningkat untuk mengatasi antagonis) untuk mengestimasi afinitas antagonis, yang diringkas sebagai pA2; kemiringan Schild mendekati satu menunjukkan antagonisme kompetitif sederhana.