Modulasi Alosterik dan Efek Non-Kompetitif

Tidak setiap obat yang mengubah perilaku reseptor berikatan di tempat agonis alami berikatan. Modulator alosterik menempel pada situs yang berbeda dan membentuk kembali reseptor dari sudut pandang yang berbeda—meningkatkan atau menurunkan afinitas atau efikasi agonis daripada memblokirnya secara langsung. Ini adalah dasar molekuler dari banyak efek non-kompetitif.

Definition

Modulasi alosterik adalah perubahan respons reseptor terhadap ligan ortosterik (primer) yang disebabkan oleh ligan kedua yang berikatan pada situs alosterik yang secara topografi berbeda, yang mengubah konformasi reseptor dan dengan demikian afinitas dan/atau efikasi ligan ortosterik.

Scope

Topik ini mencakup pengikatan pada situs alosterik (non-ortosterik) dan modulasi fungsi reseptor yang dihasilkan, termasuk modulasi alosterik positif dan negatif, kooperativitas yang menghubungkan kedua situs, dan karakter jenuh serta bergantung-probe yang membedakan alosterik dari aksi kompetitif sederhana. Ini adalah farmakodinamika referensi dan tidak mengandung panduan dosis. Ini adalah rekan farmakologi reseptor dari konsep yang lebih luas yang tercakup dalam regulasi alosterik protein.

Core questions

• Bagaimana ligan yang berikatan jauh dari situs agonis mengubah fungsi reseptor?
• Apa yang membedakan modulasi alosterik positif dari negatif?
• Mengapa efek alosterik jenuh daripada tumbuh tanpa batas?
• Bagaimana kooperativitas menghubungkan situs ortosterik dan alosterik?

Key concepts

• Situs alosterik (non-ortosterik)
• Modulator alosterik positif (PAM)
• Modulator alosterik negatif (NAM)
• Faktor kooperativitas
• Keterjenuhan (efek plafon)
• Ketergantungan probe
• Kesetimbangan keadaan konformasi

Key theories

Model transisi alosterik (MWC)

Model Monod-Wyman-Changeux di mana protein sudah ada dalam keadaan konformasi yang saling berubah dan ligan bertindak dengan menggeser kesetimbangan di antara mereka, memberikan dasar konseptual untuk perilaku alosterik.

Model kompleks terner alosterik

Kerangka farmakologi reseptor yang menggambarkan kompleks reseptor, ligan ortosterik, dan modulator alosterik di mana faktor kooperativitas mengukur bagaimana setiap ligan mengubah pengikatan dan efek yang lain.

Mechanisms

Modulator alosterik berikatan pada situs yang secara spasial terpisah dari situs yang ditempati oleh ligan alami (ortosterik) reseptor. Karena reseptor adalah molekul tunggal yang terhubung, pendudukan situs alosterik menstabilkan konformasi yang berbeda, yang pada gilirannya mengubah cara ligan ortosterik berikatan atau seberapa efektif ikatannya menghasilkan respons—efek yang ditransmisikan melalui kooperativitas antara kedua situs. Ketika perubahan mendukung ligan ortosterik, modulator adalah modulator alosterik positif; ketika menentangnya, modulator alosterik negatif. Dua fitur menandai aksi alosterik: efeknya dapat dijenuhkan, karena setelah situs alosterik penuh, modulasi mencapai batas atas daripada meningkat tanpa batas, dan dapat bergantung pada probe, yang berarti modulator yang sama dapat memengaruhi ligan ortosterik yang berbeda pada tingkat yang berbeda. Model Monod-Wyman-Changeux membingkai ini dalam hal menggeser kesetimbangan yang sudah ada sebelumnya antara konformasi reseptor, dan model kompleks terner alosterik memformalkannya dengan faktor kooperativitas eksplisit.

Clinical relevance

Modulasi alosterik menarik karena modulator dapat menyempurnakan daripada sepenuhnya mengalihkan aktivitas reseptor, dan batas atas yang dapat dijenuhkan serta ketergantungannya pada keberadaan ligan alami memberikannya sifat farmakologis yang berbeda dari agonis dan antagonis ortosterik. Ini adalah poin mekanistik tingkat referensi dan bukan panduan tentang peresepan atau dosis.

Evidence & guidelines

Terminologi untuk modulator alosterik dan model yang digunakan untuk mengukur kooperativitas dikodifikasi dalam farmakologi laboratorium dan reseptor serta distandarisasi melalui International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR), daripada melalui pedoman klinis.

History

Konsep alosteri muncul dalam enzimologi dengan model Monod-Wyman-Changeux tahun 1965, yang menjelaskan pengikatan ligan kooperatif melalui kesetimbangan keadaan konformasi. Penerjemahannya ke farmakologi reseptor, yang dikembangkan secara ekstensif oleh Christopoulos, Kenakin, dan lainnya, menetapkan model kompleks terner alosterik dan bahasa modulasi positif dan negatif, kooperativitas, dan ketergantungan probe yang digunakan untuk menggambarkan obat yang bekerja pada situs non-ortosterik.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

Bagaimana modulator alosterik berbeda dari antagonis kompetitif?

Antagonis kompetitif berikatan pada situs yang sama dengan agonis dan memblokirnya secara langsung, sedangkan modulator alosterik berikatan pada situs terpisah dan mengubah pengikatan atau efek agonis secara tidak langsung; aksinya juga mencapai batas atas setelah situs alosterik jenuh.

Mengapa efek alosterik dikatakan dapat dijenuhkan?

Karena ada sejumlah terbatas situs alosterik; setelah semuanya terisi, penambahan modulator lebih lanjut tidak menghasilkan perubahan lebih lanjut, sehingga efeknya mencapai dataran tinggi daripada meningkat tanpa batas.