Sinergi dan Antagonisme Farmakodinamik

Sinergi dan antagonisme farmakodinamik menjelaskan dua kutub berlawanan dari interaksi obat pada tempat efek: suatu kombinasi bersifat sinergis ketika efeknya melebihi apa yang akan dihasilkan obat-obatan melalui penambahan sederhana, dan antagonis ketika satu obat mengurangi atau menghilangkan efek obat lain. Keduanya didefinisikan terhadap referensi tanpa interaksi, sehingga penamaan suatu interaksi bergantung pada model yang digunakan untuk memprediksi garis dasar aditif.

Definition

Sinergi adalah efek obat gabungan yang lebih besar dari yang diprediksi dari obat-obatan individual oleh model referensi aditivitas; antagonisme farmakodinamik adalah efek gabungan yang lebih kecil dari yang diprediksi, hingga dan termasuk pembalikan aksi satu obat, yang timbul di tempat aksi daripada dari perubahan konsentrasi obat.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana sinergi (supra-aditivitas) dan antagonisme farmakodinamik (infra-aditivitas, atau pembalikan total) didefinisikan, diklasifikasikan, dan dikuantifikasi. Ini membahas metode isobolografik dan indeks kombinasi yang digunakan untuk mendeteksinya dan bentuk-bentuk utama antagonisme (kompetitif/reseptor, fisiologis/fungsional, dan kimiawi). Ini memperlakukan konsep-konsep ini sebagai konsep farmakologi kuantitatif; ini tidak merekomendasikan kombinasi atau dosis obat tertentu.

Core questions

• Referensi apa yang mendefinisikan batas antara sinergi, aditivitas, dan antagonisme?
• Bagaimana isobologram memvisualisasikan kombinasi supra- dan infra-aditif?
• Apa itu indeks kombinasi dan bagaimana interpretasinya?
• Apa saja mekanisme antagonisme yang berbeda (kompetitif, fisiologis, kimiawi)?
• Mengapa kombinasi yang sama dapat diberi label berbeda di bawah model referensi yang berbeda?

Key concepts

• Supra-aditivitas (sinergi)
• Infra-aditivitas dan pembalikan (antagonisme)
• Garis aditivitas
• Indeks interaksi
• Antagonisme kompetitif (reseptor)
• Antagonisme fisiologis (fungsional)
• Antagonisme kimiawi

Key theories

Analisis isobolografik

Memplot dosis dua obat yang bersama-sama menghasilkan efek tetap; titik-titik di bawah garis aditivitas menunjukkan sinergi dan titik-titik di atasnya menunjukkan antagonisme, memberikan uji grafis klasik untuk penyimpangan dari aditivitas dosis.

Indeks kombinasi (efek median)

Indeks Chou dan Talalay mengukur interaksi di seluruh kurva dosis-respons: nilai di bawah satu menunjukkan sinergisme, mendekati satu aditivitas, dan di atas satu antagonisme.

Mechanisms

Sinergi dan antagonisme dinilai dengan membandingkan efek gabungan yang diamati dengan efek aditif yang diprediksi. Isobologram menampilkan, untuk tingkat respons tetap, pasangan dosis yang mencapainya; kombinasi yang berada di dalam garis aditivitas mencapai efek pada dosis total yang lebih rendah dari yang diprediksi aditivitas (sinergi), dan kombinasi yang berada di luarnya membutuhkan lebih banyak (antagonisme). Indeks interaksi memadatkan ini menjadi satu angka. Antagonisme itu sendiri memiliki mekanisme yang berbeda: antagonisme kompetitif, di mana dua obat bersaing untuk reseptor yang sama; antagonisme fisiologis atau fungsional, di mana obat-obatan bekerja melalui sistem yang berbeda untuk menghasilkan efek yang berlawanan; dan antagonisme kimiawi, di mana satu agen menonaktifkan agen lain secara langsung. Analisis kuantitatif Schild tentang antagonisme kompetitif (dengan Arunlakshana, 1959) mendasari kasus tingkat reseptor.

Clinical relevance

Apakah suatu kombinasi bersifat sinergis atau antagonis membentuk bagaimana bukti kombinasi diinterpretasikan, baik untuk manfaat yang dimaksudkan maupun untuk penguatan efek samping yang tidak diinginkan. Entri ini menjelaskan bagaimana label-label tersebut diturunkan dan dimaksudkan sebagai referensi konseptual; ini tidak memberikan panduan kombinasi, dosis, atau pengobatan untuk individu.

Evidence & guidelines

Dasar bukti terutama bersifat metodologis. Karya isobolografik dan indeks interaksi Tallarida (1995, 2011, 2012) dan kerangka indeks kombinasi Chou (2006) mendefinisikan bagaimana sinergi dan antagonisme dikuantifikasi, sementara Arunlakshana dan Schild (1959) menetapkan analisis antagonisme kompetitif. Ini adalah metode referensi daripada pedoman klinis.

History

Gagasan grafis isobol aditif berasal dari karya Loewe pada awal abad kedua puluh tentang kombinasi obat. Schild dan Arunlakshana (1959) memformalkan antagonisme kompetitif. Tallarida meninjau kembali dan secara statistik mendasari isobol sepanjang tahun 1990-an dan 2000-an, dan pendekatan efek median/indeks kombinasi Chou dan Talalay menggeneralisasi analisis di seluruh rentang dosis-respons penuh.

Debates

Aditivitas Loewe versus independensi Bliss sebagai garis dasar sinergi

Kedua model dapat mengklasifikasikan data yang sama sebagai sinergis, aditif, atau antagonis tergantung pada pilihan; memilih referensi yang sesuai (mekanisme bersama versus independen) adalah perselisihan metodologis utama dalam penilaian sinergi.

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara sinergi dan efek aditif?

Kombinasi aditif menghasilkan efek yang persis seperti yang diprediksi oleh model referensi tanpa interaksi; kombinasi sinergis menghasilkan lebih dari prediksi tersebut. Sinergi oleh karena itu didefinisikan relatif terhadap, dan melebihi, aditivitas.

Apakah antagonisme farmakodinamik sama dengan antagonis kompetitif?

Antagonisme kompetitif (reseptor) adalah salah satu mekanisme antagonisme farmakodinamik, tetapi kategori yang lebih luas juga mencakup antagonisme fisiologis/fungsional (efek berlawanan melalui jalur yang berbeda) dan antagonisme kimiawi (inaktivasi langsung).