Növekedési faktorok és receptor jelátviteli útvonalak

A növekedési faktorok szekretált, jelzőfehérjék, amelyek a sejtfelszíni receptorokhoz kötődve arra utasítják a sejteket, hogy szaporodjanak, túléljenek, migrációra vagy differenciálódásra legyenek képesek. A fejlődés során a konzervált, kis számú út – beleértve a fibroblaszt- és más növekedési faktorok által aktivált receptor tirozin-kináz utakat, valamint a Wnt, Hedgehog, Notch és a TGF-béta/BMP szupercsaládot – továbbítja az információt a sejtek és szövetek között. A növekedési faktorok és receptorok jelátviteli útjai a sejtmagon kívüli jeleknek a génexpresszió változásaihoz való kapcsolásával koordinálják az embrió felépítését.

Definition

A növekedési faktorok szekretált polipeptidek, amelyek specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kötődve szabályozzák a sejtproliferációt, túlélést, migrációt és differenciálódást; a receptori jelátviteli útvonalak pedig azok a molekuláris relék, amelyek a keletkező jelet a receptortól az intracelluláris effektorokig és a génexpressziós változásokig továbbítják.

Scope

A szócikk tárgyalja, hogyan kapcsolódnak a növekedési faktorok a receptorjaikhoz, a fő fejlődési jelátviteli útvonalakat és azok jelátalakítását a sejtmagba, valamint az útvonalak újrahasznosításának, integrációjának és kontextusfüggő válaszának visszatérő elveit. A fejlődési jelátvitelt molekuláris témaként kezeli, és referenciaként, illetve oktatási anyagként szolgál, nem pedig klinikai útmutatóként.

Core questions

• Hogyan aktiválják a növekedési faktorok a sejtfelszíni receptorjaikat?
• Melyek a fejlődés során használt fő jelátviteli útvonalak?
• Hogyan alakul át a sejten kívüli jel a génexpresszió változásaivá?
• Mi az oka annak, hogy ugyanazok az útvonalak sok szövetben újrahasznosulnak, és hogyan érhető el a specificitás?

Key concepts

• Ligandum-receptor kötődés és receptoraktiváció
• Receptor tirozin kinázok és a RAS-MAPK kaszkád
• Wnt/béta-katenin jelátvitel
• Hedgehog jelátvitel
• Notch és közvetlen sejt-sejt jelátvitel
• TGF-béta/BMP szupercsalád jelátvitele
• Jelintegráció és kontextusfüggő válasz

Key theories

Receptor tirozin kináz jelátvitel

Számos növekedési faktor receptor tirozin-kinázokon keresztül hat, amelyek ligand-indukálta dimerizációja autofoszforilációt és intracelluláris effektorok toborzását váltja ki, így a jel a RAS-MAPK útvonalhoz hasonló kaskádokon keresztül továbbítódik a génexpresszió és a sejtviselkedés szabályozása érdekében.

Fejlődési utak konzervált készlete

A fejlődés kevés, konzervált jelátviteli útvonalra támaszkodik — receptor tirozin-kináz/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch és TGF-béta/BMP —, amelyeket a szövetek és fejlődési stádiumok során újrahasznosítanak, a sejtes kontextus határozza meg a választ.

Mechanisms

A növekedési faktorok által közvetített jelátvitel akkor kezdődik, amikor egy szekretált ligand kötődik egy specifikus sejtfelszíni receptorhoz, megváltoztatva a receptor konformációját vagy oligomerizációs állapotát. A receptor tirozin-kinázok esetében a ligand kötődése elősegíti a receptor dimerizációját és autofoszforilációját, ami dokkolóhelyeket hoz létre, melyek adaptór- és effektorfehérjéket toboroznak, és olyan intracelluláris kaszkádokat indítanak el, mint a RAS-MAPK út, amely megváltoztatja a génexpressziót. Más fejlődési utak eltérő logikával továbbítják a jeleket: a Wnt ligandok stabilizálják a béta-catenin-t, hogy az beléphessen a sejtmagba és szabályozza a transzkripciót; a Hedgehog jelátvitel a GLI transzkripciós faktorok feldolgozását és aktivitását szabályozza; a Notch jelátvitel közvetlen érintkezés révén aktiválódik egy szomszédos sejten lévő liganddal, felszabadítva egy intracelluláris fragmentumot, amely szabályozza a transzkripciót; a TGF-béta/BMP szupercsalád pedig receptor szerin/treonin kinázokon keresztül jelez, amelyek aktiválják a SMAD transzkripciós faktorokat. Ezen utak során ugyanazt a molekuláris eszköztárat használják fel újra különböző szövetekben, és a specificitás a celluláris kontextusból, a jelek kombinációiból, valamint a válasz integrálását és időzítését végző visszacsatolásból ered.

Clinical relevance

Az embriót felépítő növekedési faktor jelpályák mutáció esetén veleszületett rendellenességekben, diszreguláció esetén pedig rákban is szerepet játszanak, és intenzív orvosbiológiai érdeklődésre tartanak számot. Ez a cikk referencia- és oktatási célból ismerteti a jelátviteli mechanizmusokat, és nem szolgálhat diagnózis vagy kezelés alapjául.

Evidence & guidelines

Az bizonyítékok a biokémia, a szerkezeti biológia, a genetika és a sejtbiológia területéről származnak olyan modellrendszerekből, amelyek meghatározták a ligandokat, a receptorokat és a lefelé irányuló kaskádokat, és amelyeket klinikai irányelvek helyett áttekintő szakirodalmakban és tankönyvekben szintetizáltak.

History

A növekedési faktorok és receptorjaik azonosítása a huszadik század második felében megalapozta azt a szemléletet, hogy a sejtek szekretált fehérjék útján kommunikálnak, amelyek felszíni receptorokon hatnak. Az a felfedezés, hogy ezen receptorok közül sok tirozin-kináz, amely a sejten kívüli jeleket meghatározott intracelluláris kaszkádokhoz kapcsolja, valamint a fejlődés genetikai feltárása legyekben, férgekben és gerincesekben kimutatta, hogy az embrionális fejlődés során egy kis, konzervált útvonalcsoport – a Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-béta/BMP és a receptor tirozin-kináz jelátvitel – ismétlődően felhasználódik.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Hogyan változtatja meg a sejt külső növekedési faktor a sejt által kifejezett géneket?

A növekedési faktor kötődik egy felszíni receptorhoz, amely egy intracelluláris jelátviteli kaszkádot aktivál, ez pedig transzkripciós faktorok módosításával végződik, így az extracelluláris jel lépésről lépésre génexpressziós változásokká alakul át.

Mi az oka annak, hogy oly kevés jelzőútvonal szabályoz oly sok fejlődési eseményt?

Kisebb számú, konzervált útvonalat használnak újra különböző szövetekben és fejlődési stádiumokban, és ugyanaz a jel eltérő kimenetelt eredményezhet a sejt kontextusától, korábbi történetétől és a kapott jelek kombinációjától függően.