Receptor tirozin-kináz jelátvitel

A receptor tirozin-kinázok a növekedési faktorokból és más ligandumokból származó jeleket dimerizáció és autofoszforiláció útján továbbítják, dokkolóhelyeket hozva létre az intracelluláris jelátviteli fehérjék számára.

Definition

A receptor tirozin-kináz jelátvitel az a folyamat, amelyben egy ligandum-aktivált receptor dimerizálódik és tirozin-maradékokat foszforilál, kötőhelyeket generálva, amelyek intracelluláris jelátviteli komplexeket hoznak létre.

Scope

Ez a téma a receptor tirozin-kinázok szerkezetét és aktiválását tárgyalja ligandum-indukált dimerizáció és transz-autofoszforiláció révén, az adapter és effektor fehérjék toborzását foszfotirozin-kötő doméneken keresztül, valamint a downstream útvonalakat, mint például a Ras–MAP kináz kaszkádot.

Core questions

• Hogyan aktiválja a ligandumkötés a receptor tirozin-kinázt?
• Miért központi az autofoszforiláció a downstream jelek létrehozásában?
• Hogyan kapcsolják össze az adapter fehérjék a receptort a Ras–MAP kináz útvonallal?
• Hogyan erősödik és fejeződik be ez a jelátvitel?

Key theories

Dimerizáció és autofoszforilációs aktiválás

A ligandumkötés két receptormolekulát hoz össze, így kináz doménjeik foszforilálják egymást tirozinokon, foszfotirozin dokkolóhelyeket hozva létre, amelyek toborozzák és aktiválják a downstream jelátviteli fehérjéket.

Mechanisms

Egy ligandum, például egy növekedési faktor, megköti az extracelluláris domént és elősegíti a receptor dimerizációját, egymás mellé helyezve a citoplazmatikus kináz doméneket, így azok transz-autofoszforilálódnak. Az így keletkező foszfotirozinokat az adapterek és enzimek SH2 és PTB doménjei ismerik fel; az adapterek, mint például a Grb2, guanin-nukleotid cserélő faktorokat toboroznak, amelyek aktiválják a kis GTPáz Ras-t, ami elindítja a MAP kináz kaszkádot és más ágakat. A foszfatázok, a GTP hidrolízis és a receptor internalizáció leállítják a jelet.

Clinical relevance

Ezek a receptorok szabályozzák a sejtnövekedést, differenciálódást és túlélést, és példázzák, hogyan építenek fel reverzibilis foszforilációval jelátviteli komplexeket, alapvető modellé téve őket a sejtbiológiában. Az itt tárgyalt megközelítés leíró és nem előíró jellegű.

History

A tirozin foszforiláció Hunter általi felfedezése és a moduláris interakciós domének Pawson általi azonosítása, Schlessinger receptor dimerizációval kapcsolatos munkájával együtt, megalapozta, hogyan építik fel és terjesztik a jeleket a receptor tirozin-kinázok.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Miért kell a receptor tirozin-kinázoknak dimerizálódniuk?

Két receptor párosítása lehetővé teszi, hogy kináz doménjeik foszforilálják egymást, ami az a lépés, amely aktiválja a receptort és létrehozza a dokkolóhelyeket a downstream jelátviteli fehérjék számára.

Mi a Ras–MAP kináz útvonal?

Ez egy downstream kaszkád, amelyben az aktivált receptor a kis GTPáz Ras aktiválásához vezet, ami egy fehérje-kináz láncot indít el, amely végső soron megváltoztatja a génexpressziót és a sejt viselkedését.