विटामिन K प्रतिपक्षी

विटामिन K प्रतिपक्षी (VKAs), जिनमें वारफेरिन एक प्रोटोटाइप है, मौखिक एंटीकोएगुलेंट हैं जो विटामिन K के पुनर्चक्रण को अवरुद्ध करते हैं और इस प्रकार कार्यात्मक थक्के कारकों के यकृत संश्लेषण को कम करते हैं। उनका प्रभाव धीरे-धीरे विकसित होता है, व्यक्तियों के बीच काफी भिन्न होता है, और प्रयोगशाला निगरानी की आवश्यकता होती है, जिससे वे एक संकीर्ण-चिकित्सीय-सूचकांक दवा का एक उत्कृष्ट उदाहरण बन जाते हैं।

Definition

विटामिन K प्रतिपक्षी मौखिक एंटीकोएगुलेंट हैं जो विटामिन K एपॉक्साइड रिडक्टेस को रोकते हैं, कार्यात्मक विटामिन K-निर्भर थक्के कारकों (II, VII, IX, और X) और एंटीकोएगुलेंट प्रोटीन C और S के उत्पादन के लिए आवश्यक गामा-कार्बोक्सिलेशन को अवरुद्ध करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि विटामिन K प्रतिपक्षी विटामिन K एपॉक्साइड रिडक्टेस चक्र को कैसे रोकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप विटामिन K-निर्भर थक्के कारकों की कमी होती है, INR निगरानी के लिए तर्क, और आनुवंशिक और आहार संबंधी कारक जो उनकी परिवर्तनीय प्रतिक्रिया को संचालित करते हैं। यह दवा वर्ग का एक संदर्भ विवरण है और खुराक या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• विटामिन K पुनर्चक्रण को रोकने से कार्यात्मक थक्के कारकों का संश्लेषण कैसे कम होता है?
• विटामिन K प्रतिपक्षी का एंटीकोएगुलेंट प्रभाव तत्काल होने के बजाय विलंबित क्यों होता है?
• चिकित्सा की निगरानी के लिए अंतर्राष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात (INR) का उपयोग क्यों किया जाता है, और यह क्या मानकीकृत करता है?
• कौन से आनुवंशिक और आहार संबंधी कारक व्यक्तियों के बीच खुराक की आवश्यकताओं में व्यापक भिन्नता की व्याख्या करते हैं?

Key concepts

• विटामिन K एपॉक्साइड रिडक्टेस (VKORC1) अवरोध
• विटामिन K-निर्भर थक्के कारक (II, VII, IX, X)
• ग्लूटामेट अवशेषों का गामा-कार्बोक्सिलेशन
• प्रोटीन C और S और क्षणिक हाइपरकोएगुलैबिलिटी
• अंतर्राष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात (INR) और प्रोथ्रोम्बिन समय
• CYP2C9 और VKORC1 फार्माकोजेनेटिक्स
• विटामिन K और आहार संबंधी अंतःक्रियाएं

Mechanisms

विटामिन K प्रतिपक्षी एंजाइम विटामिन K एपॉक्साइड रिडक्टेस को रोकते हैं, जो अपने ऑक्सीकृत एपॉक्साइड से कम विटामिन K को पुनर्जीवित करता है। कम विटामिन K थक्के कारकों II, VII, IX, और X पर ग्लूटामेट अवशेषों के गामा-कार्बोक्सिलेशन के लिए सहकारक है, एक संशोधन जो उन्हें कैल्शियम बांधने और फॉस्फोलिपिड सतहों पर इकट्ठा होने के लिए आवश्यक है। कम-विटामिन-K पूल को कम करके, दवाएं उत्पादित कार्यात्मक थक्के कारक की मात्रा को कम करती हैं। क्योंकि प्रभाव प्रकट होने से पहले परिसंचारी कारकों को बदलना चाहिए, एंटीकोएग्यूलेशन दिनों में विकसित होता है; वही तर्क इसके उलट पर भी लागू होता है। एंटीकोएगुलेंट प्रोटीन C और S भी विटामिन K-निर्भर होते हैं और पहले गिरते हैं, जो चिकित्सा के शुरुआती दौर में क्षणिक प्रोकोएगुलेंट प्रभाव पैदा कर सकते हैं। हिर्श और सहयोगियों ने बताया कि INR प्रयोगशालाओं में प्रोथ्रोम्बिन-टाइम प्रतिक्रिया को कैसे मानकीकृत करता है, और रीडर और सहयोगियों ने दिखाया कि VKORC1 हैप्लोटाइप, CYP2C9 चयापचय के साथ मिलकर, खुराक की आवश्यकता में अंतर-व्यक्तिगत भिन्नता का एक बड़ा हिस्सा बनाते हैं।

Clinical relevance

विटामिन K प्रतिपक्षी दशकों तक आलिंद फिब्रिलेशन में स्ट्रोक की रोकथाम और शिरापरक थ्रोम्बोम्बोलिज्म के लिए प्रमुख मौखिक एंटीकोएगुलेंट थे, और ACCP मार्गदर्शन उनके उपयोग और निगरानी का दस्तावेजीकरण करता है। यह प्रविष्टि उनके औषध विज्ञान और उन कारणों का वर्णन करती है जिनके लिए उन्हें निगरानी की आवश्यकता होती है; यह संदर्भ शिक्षा है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

वारफेरिन और संबंधित कौमारिन दुनिया भर में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले मौखिक एंटीकोएगुलेंट में से रहे हैं। उनका संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक, कई दवा और आहार संबंधी अंतःक्रियाएं, और फार्माकोजेनेटिक परिवर्तनशीलता रक्तस्राव और अस्थिर एंटीकोएग्यूलेशन नियंत्रण को महत्वपूर्ण व्यावहारिक चिंताएं बनाती हैं, ऐसे विषय जिन्होंने वैकल्पिक मौखिक एजेंटों के विकास को प्रेरित किया।

History

कौमारिन एंटीकोएगुलेंट खराब मीठे-तिपतिया घास के कारण मवेशियों की रक्तस्रावी बीमारी की जांच से उत्पन्न हुए, 1930 और 1940 के दशक में कार्ल पॉल लिंक के नेतृत्व में काम जिसने डिकौमारोल को अलग किया और वारफेरिन को जन्म दिया, जिसका उपयोग पहले कृंतकनाशक के रूप में और फिर मानव एंटीकोएगुलेंट के रूप में किया गया। 1980 के दशक में INR की शुरुआत ने प्रयोगशालाओं में निगरानी को मानकीकृत किया, और 2000 के दशक में फार्माकोजेनेटिक अध्ययनों ने, जिसमें रीडर और सहयोगियों का VKORC1 कार्य भी शामिल था, खुराक परिवर्तनशीलता के आनुवंशिक आधार को स्पष्ट किया।

Debates

क्या फार्माकोजेनेटिक खुराक विटामिन K प्रतिपक्षी चिकित्सा में सुधार करती है?

VKORC1 और CYP2C9 वेरिएंट खुराक परिवर्तनशीलता का एक सार्थक हिस्सा समझाते हैं, लेकिन क्या प्रारंभिक खुराक को निर्देशित करने के लिए नियमित रूप से रोगियों का जीनोटाइप करना मानक नैदानिक एल्गोरिदम पर परिणामों में सुधार करता है, इस पर परीक्षण साहित्य में बहस हुई है।

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

वारफेरिन को काम करने में कई दिन क्यों लगते हैं?

यह नए कार्यात्मक थक्के कारकों के संश्लेषण को अवरुद्ध करता है लेकिन पहले से परिसंचारी कारकों को नहीं हटाता है, इसलिए एंटीकोएगुलेंट प्रभाव केवल तभी प्रकट होता है जब मौजूदा कारक अपने सामान्य टर्नओवर पर साफ हो जाते हैं, एक प्रक्रिया जिसमें कई दिन लगते हैं।

वारफेरिन थेरेपी के लिए INR निगरानी की आवश्यकता क्यों होती है?

इसकी खुराक-प्रतिक्रिया आनुवंशिकी, आहार और दवा अंतःक्रियाओं के साथ व्यापक रूप से भिन्न होती है, और इसकी चिकित्सीय खिड़की संकीर्ण होती है, इसलिए प्रोथ्रोम्बिन-टाइम माप को मानकीकृत करने और एंटीकोएग्यूलेशन को इच्छित सीमा के भीतर रखने के लिए अंतर्राष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात का उपयोग किया जाता है।