फार्माकोफोर पहचान और मॉडलिंग

एक फार्माकोफोर आणविक विशेषताओं का एक अमूर्त विवरण है जो एक यौगिक को एक विशेष स्थानिक व्यवस्था में प्रस्तुत करना चाहिए, ताकि वह एक लक्ष्य से बंध सके और उसकी जैविक प्रतिक्रिया को ट्रिगर या अवरुद्ध कर सके। फार्माकोफोर की पहचान और मॉडलिंग एक संरचना-गतिविधि संबंध को उसकी आवश्यक अंतःक्रियात्मक विशेषताओं में परिष्कृत करती है, जो गतिविधि को समझने और नए सक्रिय अणुओं की खोज के लिए एक टेम्पलेट प्रदान करती है।

Definition

एक फार्माकोफोर त्रिविमीय और इलेक्ट्रॉनिक विशेषताओं (जैसे हाइड्रोजन-बॉन्ड डोनर और एक्सेप्टर, आवेशित या आयनित समूह, हाइड्रोफोबिक क्षेत्र, और एरोमैटिक रिंग) और उनकी सापेक्ष त्रि-आयामी ज्यामिति का एक समूह है जो किसी अणु के लिए एक विशिष्ट जैविक लक्ष्य के साथ इष्टतम रूप से बातचीत करने और उसकी प्रतिक्रिया को उत्पन्न (या अवरुद्ध) करने के लिए आवश्यक है; एक फार्माकोफोर मॉडल उस विशेषता व्यवस्था का एक कम्प्यूटेशनल प्रतिनिधित्व है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि फार्माकोफोर क्या है, यह किस प्रकार की रासायनिक विशेषताओं को कैप्चर करता है, फार्माकोफोर मॉडल सक्रिय लिगेंड के सेट से या एक लक्ष्य संरचना से कैसे प्राप्त किए जाते हैं, और उनका उपयोग वर्चुअल स्क्रीनिंग और डिजाइन में कैसे किया जाता है। यह एक मॉडलिंग अवधारणा पर संदर्भ और शैक्षिक सामग्री है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• किसी दिए गए लक्ष्य को बांधने के लिए कौन सी आणविक विशेषताएं आवश्यक हैं, और वे अंतरिक्ष में कैसे व्यवस्थित हैं?
• जब लक्ष्य संरचना अज्ञात हो तो ज्ञात सक्रिय यौगिकों के एक सेट से फार्माकोफोर का अनुमान कैसे लगाया जा सकता है?
• जब लक्ष्य की संरचना ज्ञात हो तो लक्ष्य के बंधन स्थल से सीधे फार्माकोफोर कैसे प्राप्त किया जा सकता है?
• नए सक्रिय अणुओं की जांच और डिजाइन के लिए फार्माकोफोर मॉडल का उपयोग कैसे किया जाता है?

Key concepts

• फार्माकोफोर विशेषता (डोनर, एक्सेप्टर, हाइड्रोफोब, एरोमैटिक, चार्ज)
• स्थानिक विशेषता व्यवस्था और ज्यामितीय बाधाएं
• लिगेंड-आधारित फार्माकोफोर मॉडलिंग
• संरचना-आधारित फार्माकोफोर मॉडलिंग
• सामान्य-विशेषता (साझा-विशेषता) परिकल्पना
• जैवसक्रिय संरूपण
• फार्माकोफोर-आधारित वर्चुअल स्क्रीनिंग
• बहिष्कृत आयतन

Mechanisms

एक फार्माकोफोर एक लिगेंड द्वारा अपने लक्ष्य के साथ की जाने वाली विशिष्ट गैर-सहसंयोजक अंतःक्रियाओं — हाइड्रोजन बॉन्ड, इलेक्ट्रोस्टैटिक और हाइड्रोफोबिक संपर्क, और एरोमैटिक अंतःक्रियाओं — को तीन आयामों में स्थित टाइप की गई विशेषताओं के एक सेट में अमूर्त करता है। जब लक्ष्य संरचना अज्ञात होती है, तो एक लिगेंड-आधारित मॉडल उनके उम्मीदवार जैवसक्रिय संरूपणों में कई सक्रिय अणुओं को ओवरले करके और उनके द्वारा साझा की जाने वाली विशेषताओं और ज्यामिति को निकालकर बनाया जाता है; जब लक्ष्य संरचना उपलब्ध होती है, तो एक संरचना-आधारित मॉडल बंधन स्थल के रासायनिक वातावरण से प्राप्त होता है, कभी-कभी ऊर्जावान रूप से अनुकूल अंतःक्रिया स्थितियों के मानचित्रों द्वारा निर्देशित होता है। बहिष्कृत-आयतन क्षेत्र उस स्थान को चिह्नित करते हैं जिस पर लक्ष्य का कब्जा होता है, जिसे एक लिगेंड को टालना चाहिए। परिणामी मॉडल एक क्वेरी के रूप में कार्य करता है: उम्मीदवार अणुओं को उन लोगों के लिए जांचा जाता है जो आवश्यक व्यवस्था में मिलान करने वाली विशेषताओं को प्रस्तुत कर सकते हैं, फार्माकोफोर को अनुमानित गतिविधि से जोड़ते हुए।

Clinical relevance

फार्माकोफोर मॉडल यह समझाने में मदद करते हैं कि संरचनात्मक रूप से विविध यौगिक एक ही गतिविधि को क्यों साझा कर सकते हैं और एक लक्ष्य के लिए नए लिगेंड खोजने और डिजाइन करने के लिए एक तर्कसंगत आधार प्रदान करते हैं। यह सामग्री एक कम्प्यूटेशनल दवा-डिजाइन विधि पर शैक्षिक पृष्ठभूमि है; यह वर्णन करती है कि आणविक पहचान को कैसे मॉडल किया जाता है और किसी भी यौगिक के नैदानिक उपयोग के लिए मार्गदर्शन नहीं है।

Evidence & guidelines

फार्माकोफोर अवधारणाओं और विधियों को फार्माकोफोर मॉडलिंग और दवा खोज में इसकी भूमिका पर समीक्षा साहित्य में और मानक औषधीय-रसायन विज्ञान संदर्भ ग्रंथों में प्रलेखित किया गया है, जो अनुकूल बंधन अंतःक्रियाओं के मानचित्रण पर मूलभूत कम्प्यूटेशनल कार्य द्वारा समर्थित है। ये पद्धतिगत डिजाइन सिद्धांत हैं न कि नैदानिक अभ्यास दिशानिर्देश।

History

फार्माकोफोर का विचार — कि एक परिभाषित व्यवस्था में विशेषताओं का एक परिभाषित सेट गतिविधि का आधार है — औषधीय रसायन विज्ञान में गहरी जड़ें रखता है और आणविक मॉडलिंग के परिपक्व होने के साथ कम्प्यूटेशनल बन गया। जहां एक लक्ष्य अनुकूल अंतःक्रियाएं करता है, जैसे कि 1985 में गुडफोर्ड का ग्रिड-आधारित जांच विश्लेषण, वहां मानचित्रण के तरीके संरचना-आधारित तर्क का समर्थन करते थे, जबकि लिगेंड-आधारित दृष्टिकोण सक्रिय पदार्थों के सेट से साझा विशेषताओं का अनुमान लगाने के लिए विकसित हुए। 2000 के दशक तक फार्माकोफोर मॉडलिंग और फार्माकोफोर-आधारित वर्चुअल स्क्रीनिंग स्थापित उपकरण बन गए थे, जिसमें उनके अनुप्रयोगों और सीमाओं का सर्वेक्षण करने वाली समीक्षाएं थीं।

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

फार्माकोफोर क्या है?

यह रासायनिक विशेषताओं — जैसे हाइड्रोजन-बॉन्ड डोनर और एक्सेप्टर, आवेशित समूह, और हाइड्रोफोबिक या एरोमैटिक क्षेत्र — और उनकी त्रि-आयामी व्यवस्था का एक अमूर्त मॉडल है जिसकी एक अणु को किसी विशेष लक्ष्य को बांधने और उसके प्रभाव को उत्पन्न या अवरुद्ध करने के लिए आवश्यकता होती है। यह किसी एक अणु की पूर्ण संरचना के बजाय एक संरचना-गतिविधि संबंध के सार को कैप्चर करता है।

लिगेंड-आधारित और संरचना-आधारित फार्माकोफोर मॉडलिंग में क्या अंतर है?

एक लिगेंड-आधारित मॉडल कई ज्ञात सक्रिय अणुओं को संरेखित करके और उनके द्वारा साझा की जाने वाली विशेषताओं को निकालकर बनाया जाता है, जिसका उपयोग तब किया जाता है जब लक्ष्य की संरचना अज्ञात होती है; एक संरचना-आधारित मॉडल सीधे लक्ष्य के बंधन स्थल से प्राप्त होता है, जिसका उपयोग तब किया जाता है जब वह संरचना उपलब्ध होती है।