स्टीरियोकेमिस्ट्री और काइरल दवा के गुण

कई दवाएं काइरल होती हैं: वे गैर-अध्यारोपण योग्य दर्पण-छवि रूपों (एनेंटियोमर) के रूप में मौजूद होती हैं जो समान कनेक्टिविटी साझा करती हैं लेकिन त्रि-आयामी व्यवस्था में भिन्न होती हैं। क्योंकि जैविक लक्ष्य स्वयं काइरल होते हैं, एक दवा के दो एनेंटियोमर शक्ति, चयनात्मकता, चयापचय और विषाक्तता में बहुत भिन्न हो सकते हैं, जिससे स्टीरियोकेमिस्ट्री एक केंद्रीय संरचना-गतिविधि विचार बन जाती है।

Definition

स्टीरियोकेमिस्ट्री एक अणु में परमाणुओं की त्रि-आयामी व्यवस्था से संबंधित है; एक काइरल दवा स्टीरियोआइसोमर (विशेष रूप से एनेंटियोमर) के रूप में मौजूद होती है जिनकी काइरल जैविक लक्ष्यों के साथ बातचीत भिन्न हो सकती है, ताकि अधिक सक्रिय एनेंटियोमर (यूटोमर) और कम सक्रिय या निष्क्रिय (डिस्टोमर) के अलग-अलग औषधीय और विषैले प्रोफाइल हो सकते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि बुनियादी स्टीरियोकेमिकल शब्दावली (काइरैलिटी, एनेंटियोमर, डायस्टीरियोमर, यूटोमर और डिस्टोमर), एक काइरल जैविक वातावरण स्टीरियोआइसोमर के बीच भेदभाव क्यों करता है, फार्माकोलॉजी और निपटान में परिणामी अंतर, और एकल स्टीरियोआइसोमर के लक्षण वर्णन की दिशा में नियामक और डिजाइन बदलाव को शामिल करती है। यह एक संरचनात्मक गुण पर संदर्भ सामग्री है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• एक अणु को काइरल क्या बनाता है, और एनेंटियोमर डायस्टीरियोमर से कैसे भिन्न होते हैं?
• एक ही दवा के दो एनेंटियोमर शरीर में अलग तरह से व्यवहार क्यों कर सकते हैं?
• यूटोमर और डिस्टोमर शक्ति, निपटान और विषाक्तता में कैसे भिन्न होते हैं?
• दवा विकास एकल-एनेंटियोमर लक्षण वर्णन की ओर क्यों बढ़ा है?

Key concepts

• काइरैलिटी और स्टीरियोसेंटर
• एनेंटियोमर और डायस्टीरियोमर
• रेसमेट (रेसेमिक मिश्रण)
• यूटोमर और डिस्टोमर
• स्टीरियोसेलेक्टिव बाइंडिंग और पहचान
• स्टीरियोसेलेक्टिव फार्माकोकाइनेटिक्स और चयापचय
• काइरल इनवर्जन
• एकल-एनेंटियोमर विकास

Key theories

काइरल पहचान का त्रि-बिंदु अंतःक्रिया मॉडल

एनेंटियोसेलेक्टिव पहचान को एक लक्ष्य बाइंडिंग साइट द्वारा तर्कसंगत बनाया जाता है जो कम से कम तीन विभेदक संपर्कों के माध्यम से एक लिगैंड को संलग्न करती है; क्योंकि दर्पण-छवि अणु एक साथ तीनों से मेल नहीं खा सकते हैं, दो एनेंटियोमर अलग-अलग आत्मीयता के साथ बंधते हैं, जो स्टीरियोसेलेक्टिव गतिविधि के लिए जिम्मेदार है।

Mechanisms

क्योंकि प्रोटीन, रिसेप्टर्स, एंजाइम और ट्रांसपोर्टर काइरल बिल्डिंग ब्लॉक से बने होते हैं, एक बाइंडिंग साइट एक असममित वातावरण प्रस्तुत करती है जो एक एनेंटियोमर को उसकी दर्पण छवि की तुलना में बेहतर फिट करती है। इसलिए एक दवा के दो एनेंटियोमर आत्मीयता और आंतरिक गतिविधि में भिन्न हो सकते हैं (एक यूटोमर के रूप में कार्य करता है, दूसरा एक कमजोर या निष्क्रिय डिस्टोमर के रूप में जो एक अलग साइट को भी बांध सकता है), और उन्हें चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों द्वारा भी अलग तरह से संभाला जा सकता है, जिससे स्टीरियोसेलेक्टिव फार्माकोकाइनेटिक्स प्राप्त होता है। कुछ मामलों में एक एनेंटियोमर इन विवो (काइरल इनवर्जन) में दूसरे में परिवर्तित हो जाता है। इन अंतरों का मतलब है कि एक रेसमेट प्रभावी रूप से दो अलग-अलग एजेंटों का मिश्रण है, यही कारण है कि एकल स्टीरियोआइसोमर का लक्षण वर्णन और अक्सर विकास मानक अभ्यास बन गया।

Clinical relevance

स्टीरियोकेमिस्ट्री बताती है कि एक काइरल दवा के एनेंटियोमर प्रभावकारिता, निपटान और प्रतिकूल प्रभावों में क्यों भिन्न हो सकते हैं, और एक रेसमेट अपने शुद्ध सक्रिय एनेंटियोमर के साथ आसानी से विनिमेय क्यों नहीं है। यह सामग्री एक आणविक गुण और उसके औषधीय परिणामों पर शैक्षिक पृष्ठभूमि है; यह रोगियों में दवाओं के चयन या खुराक के लिए मार्गदर्शन नहीं है।

Evidence & guidelines

दवा डिजाइन में काइरैलिटी का उपचार काइरल दवाओं और दवा क्रिया की स्टीरियोसेलेक्टिविटी पर समीक्षा साहित्य, साथ ही मानक औषधीय-रसायन विज्ञान संदर्भ ग्रंथों पर आधारित है। 1990 के दशक की शुरुआत से दवा नियामकों ने नए काइरल एजेंटों की स्टीरियोकेमिस्ट्री को परिभाषित करने और व्यक्तिगत स्टीरियोआइसोमर की गतिविधि को चिह्नित करने की उम्मीद की थी; वर्तमान प्रविष्टि विशिष्ट नियामक या नैदानिक मार्गदर्शन को पुन: प्रस्तुत करने के बजाय अंतर्निहित सिद्धांतों को सारांशित करती है।

History

यह जागरूकता कि एनेंटियोमर जैविक रूप से भिन्न हो सकते हैं, बीसवीं शताब्दी में बढ़ी और काइरल दवाओं के अनुभव से तेज हुई जिनके स्टीरियोआइसोमर ने स्पष्ट रूप से भिन्न गतिविधि और सुरक्षा दिखाई। स्टीरियोसेलेक्टिव दवा क्रिया के लिए वैचारिक ढांचे, जिसमें काइरल-मान्यता मॉडल शामिल हैं, 1980 के दशक तक स्पष्ट किए गए थे, और 1990 के दशक की शुरुआत से नियामक अपेक्षाओं और बेहतर काइरल पृथक्करण और संश्लेषण ने विकास को एकल एनेंटियोमर को परिभाषित करने और अक्सर अलग करने की ओर स्थानांतरित कर दिया, जिससे काइरैलिटी संरचना-गतिविधि तर्क का एक नियमित हिस्सा बन गई।

Debates

एकल एनेंटियोमर बनाम रेसमेट विकास

वैज्ञानिक और व्यावहारिक आधार पर इस बात पर बहस हुई है कि क्या एक काइरल दवा को एकल एनेंटियोमर के रूप में विकसित किया जाना चाहिए या रेसमेट के रूप में; यूटोमर को अलग करने से चिकित्सीय प्रोफ़ाइल में सुधार हो सकता है, लेकिन कभी-कभी रेसमेट को उचित ठहराया जा सकता है जब दोनों एनेंटियोमर उपयोगी रूप से योगदान करते हैं या इन विवो में परिवर्तित होते हैं।

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

एक ही दवा के दो एनेंटियोमर के अलग-अलग प्रभाव क्यों हो सकते हैं?

जैविक लक्ष्य काइरल होते हैं, इसलिए उनकी बाइंडिंग साइटें असममित होती हैं और एक दर्पण-छवि रूप को दूसरे की तुलना में बेहतर फिट करती हैं। परिणामस्वरूप दो एनेंटियोमर इस बात में भिन्न हो सकते हैं कि वे कितनी मजबूती से बंधते हैं, वे क्या प्रभाव उत्पन्न करते हैं, और शरीर उन्हें कैसे अवशोषित करता है, वितरित करता है और समाप्त करता है।

यूटोमर और डिस्टोमर का क्या अर्थ है?

एनेंटियोमर के एक जोड़े में, यूटोमर एक दिए गए लक्ष्य के लिए अधिक औषधीय रूप से सक्रिय रूप है, और डिस्टोमर कम सक्रिय या निष्क्रिय रूप है; डिस्टोमर थोड़ा योगदान कर सकता है, एक अलग साइट पर कार्य कर सकता है, या अलग-अलग प्रभाव डाल सकता है।