संरचना-गतिविधि संबंध

एक संरचना-गतिविधि संबंध (SAR) बताता है कि किसी यौगिक की रासायनिक संरचना उसकी जैविक गतिविधि को कैसे निर्धारित करती है। प्राकृतिक उत्पाद अनुसंधान में, SAR विश्लेषण बताता है कि एक विशेष ढाँचा या प्रतिस्थापक (substituent) एक अणु को सक्रिय क्यों बनाता है, प्राकृतिक लीड के अनुकूलन का मार्गदर्शन करता है, और आधुनिक दवा डिजाइन में उपयोग किए जाने वाले मात्रात्मक मॉडल (QSAR) का आधार बनता है।

Definition

एक संरचना-गतिविधि संबंध किसी रासायनिक यौगिक की आणविक संरचना और उसकी जैविक गतिविधि के बीच का संबंध है, जिससे संरचना में व्यवस्थित परिवर्तन शक्ति, चयनात्मकता या अन्य औषधीय गुणों में अनुमानित परिवर्तन उत्पन्न करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि इस अवधारणा को शामिल करती है कि गतिविधि आणविक संरचना का एक कार्य है, कार्यात्मक समूहों और त्रिविम रसायन (stereochemistry) को शक्ति से संबंधित करने वाला गुणात्मक तर्क, हंश विश्लेषण से शुरू हुई मात्रात्मक (QSAR) परंपरा, और जैवसक्रिय प्राकृतिक उत्पादों के अनुकूलन के लिए SAR का अनुप्रयोग। यह एक पद्धतिगत संदर्भ है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• किसी प्राकृतिक उत्पाद की कौन सी संरचनात्मक विशेषताएँ उसकी गतिविधि के लिए जिम्मेदार हैं?
• शक्ति या चयनात्मकता में सुधार के लिए एक लीड यौगिक को कैसे संशोधित किया जा सकता है?
• क्या आणविक वर्णकों से जैविक गतिविधि का मात्रात्मक रूप से अनुमान लगाया जा सकता है?

Key concepts

• फार्माकोफोर
• कार्यात्मक समूह योगदान
• त्रिविम रसायन और काइरालिटी
• लिपोफिलिसिटी (logP)
• आणविक वर्णक
• पांच के नियम की दवा-समानता
• लीड अनुकूलन

Key theories

हंश विश्लेषण (शास्त्रीय QSAR)

हंश और फुजिता ने प्रस्तावित किया कि जैविक गतिविधि को भौतिक रासायनिक मापदंडों — हाइड्रोफोबिसिटी, इलेक्ट्रॉनिक और स्टेरिक शब्दों — के माध्यम से रैखिक मुक्त-ऊर्जा संबंधों द्वारा सहसंबंधित किया जा सकता है, जिससे मात्रात्मक संरचना-गतिविधि संबंध दृष्टिकोण की स्थापना हुई।

Mechanisms

जैविक गतिविधि एक अणु और उसके लक्ष्य के बीच फिट और अंतःक्रिया से उत्पन्न होती है, इसलिए बंधन को नियंत्रित करने वाली संरचनात्मक विशेषताएं — आकार, इलेक्ट्रॉनिक वितरण, हाइड्रोजन-बंध दाता और स्वीकर्ता, हाइड्रोफोबिसिटी और त्रिविम रसायन — गतिविधि को निर्धारित करती हैं। गुणात्मक SAR यह पहचानता है कि कौन से प्रतिस्थापक गतिविधि को बढ़ाते या समाप्त करते हैं, जबकि मात्रात्मक SAR (QSAR), हंश और फुजिता के बाद, गतिविधि को गणना किए गए भौतिक रासायनिक वर्णकों के साथ सहसंबंधित करता है ताकि भविष्य कहनेवाला मॉडल बनाया जा सके। लिपिनस्की के पांच के नियम और वेबर मानदंडों जैसे अनुभवजन्य 'नियम' यह संक्षेप में बताते हैं कि आणविक गुण मौखिक अवशोषण से कैसे संबंधित हैं, अनुकूलन के दौरान संरचना-आधारित फिल्टर प्रदान करते हैं।

Clinical relevance

SAR तर्क बताता है कि प्राकृतिक लीड को अनुकूलित दवा उम्मीदवारों में कैसे बदला जाता है और संबंधित यौगिक गतिविधि में क्यों भिन्न होते हैं, जो औषधीय रसायन विज्ञान और औषध विज्ञान शिक्षा का हिस्सा है। यह बताता है कि आणविक संरचना गतिविधि से कैसे संबंधित है और यह एक संदर्भ ढाँचा है, न कि व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार।

Evidence & guidelines

साक्ष्य आधार मुख्य रूप से रासायनिक और कम्प्यूटेशनल है: संरचनात्मक भिन्नता के विरुद्ध विश्लेषण किए गए बायोएसे शक्ति डेटा, और परीक्षण सेटों पर मान्य भविष्य कहनेवाला QSAR मॉडल। दवा-समानता अनुमानी (drug-likeness heuristics) जैसे कि पांच का नियम और वेबर नियम औपचारिक नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले फिल्टर हैं।

History

गुणात्मक संरचना-गतिविधि के विचार उन्नीसवीं सदी के औषध विज्ञान से संबंधित हैं, लेकिन मात्रात्मक युग 1964 में शुरू हुआ जब हंश और फुजिता ने गतिविधि और भौतिक रासायनिक मापदंडों के बीच रैखिक मुक्त-ऊर्जा सहसंबंधों की शुरुआत की। बाद में, संपत्ति-आधारित अनुमानी — लिपिनस्की का पांच का नियम (1997) और वेबर नियम (2002) — ने बड़े डेटासेट को व्यावहारिक दिशानिर्देशों में बदल दिया, और SAR/QSAR सिंथेटिक और प्राकृतिक-उत्पाद लीड दोनों के अनुकूलन के लिए केंद्रीय बन गया।

Debates

दवा-समानता के नियम प्राकृतिक उत्पादों पर कितनी दूर तक लागू होते हैं?

कई जैवसक्रिय प्राकृतिक उत्पाद लिपिनस्की-प्रकार के नियमों का उल्लंघन करते हैं फिर भी मौखिक रूप से सक्रिय रहते हैं, इसलिए प्राकृतिक-उत्पाद रासायनिक स्थान पर संपत्ति-आधारित फिल्टर की प्रयोज्यता विवादित है और इसे सख्त कटऑफ के बजाय मार्गदर्शन के रूप में माना जाता है।

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-1997
• veber-2002

Frequently asked questions

SAR और QSAR में क्या अंतर है?

SAR सामान्य, अक्सर गुणात्मक, अवलोकन है कि संरचना गतिविधि को निर्धारित करती है; QSAR (मात्रात्मक SAR) गणितीय मॉडल बनाता है जो गतिविधि को गणना किए गए आणविक वर्णकों के साथ सहसंबंधित करता है, जिससे नए यौगिकों के लिए गतिविधि का अनुमान लगाया जा सकता है।

कुछ सक्रिय प्राकृतिक उत्पाद 'पांच के नियम' को क्यों तोड़ते हैं?

दवा-समानता के नियम मुख्य रूप से सिंथेटिक मौखिक दवाओं से प्राप्त किए गए थे; प्राकृतिक उत्पाद ट्रांसपोर्टरों के माध्यम से अवशोषित हो सकते हैं या उनमें संरचनात्मक विशेषताएं हो सकती हैं जो उच्च आणविक भार या अधिक हाइड्रोजन-बंध समूहों के बावजूद गतिविधि की अनुमति देती हैं, इसलिए नियम पूर्ण सीमाओं के बजाय मार्गदर्शन हैं।