म्यू, डेल्टा और कप्पा ओपिओइड रिसेप्टर फार्माकोलॉजी

म्यू, डेल्टा और कप्पा ओपिओइड रिसेप्टर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स का एक परिवार हैं जो ओपिओइड दवाओं और अंतर्जात ओपिओइड पेप्टाइड्स की क्रियाओं को मध्यस्थ करते हैं। प्रत्येक उपप्रकार का एक विशिष्ट औषधीय प्रोफाइल होता है: म्यू रिसेप्टर ओपिओइड एनाल्जेसिया, इनाम और श्वसन अवसाद का प्रमुख मध्यस्थ है, जबकि डेल्टा और कप्पा रिसेप्टर विभिन्न एनाल्जेसिक, मूड और डिस्फोरिक प्रभावों में योगदान करते हैं।

Definition

ओपिओइड रिसेप्टर सात-ट्रांसमेम्ब्रेन जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर होते हैं - शास्त्रीय रूप से म्यू (MOR), डेल्टा (DOR), और कप्पा (KOR) उपप्रकार - जो, ओपिओइड एगोनिस्ट या अंतर्जात ओपिओइड पेप्टाइड्स द्वारा सक्रिय होने पर, न्यूरोनल गतिविधि को रोकते हैं और दर्द, इनाम और अन्य कार्यों को संशोधित करते हैं।

Scope

यह विषय तीन शास्त्रीय ओपिओइड रिसेप्टर उपप्रकारों, उनकी आणविक संरचना और सिग्नलिंग, प्रत्येक के लिए जिम्मेदार प्रभावों और रिसेप्टर-स्तर की अवधारणाओं - जैसे पक्षपाती एगोनिज़्म - को शामिल करता है, जिसका उद्देश्य एनाल्जेसिया को हानिकारक प्रभावों से अलग करना है। यह ओपिओइड रिसेप्टर्स को औषधीय लक्ष्यों के रूप में मानता है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• म्यू, डेल्टा और कप्पा रिसेप्टर उपप्रकारों को औषधीय रूप से क्या अलग करता है?
• ओपिओइड रिसेप्टर का सक्रियण न्यूरोनल सिग्नलिंग को कैसे रोकता है?
• ओपिओइड के कौन से प्रभाव विशेष रूप से म्यू रिसेप्टर पर निर्भर करते हैं?
• क्या सिग्नलिंग को हानिकारक प्रभावों पर एनाल्जेसिया के पक्ष में पक्षपाती किया जा सकता है?

Key concepts

• म्यू ओपिओइड रिसेप्टर (MOR)
• डेल्टा ओपिओइड रिसेप्टर (DOR)
• कप्पा ओपिओइड रिसेप्टर (KOR)
• जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग
• अंतर्जात ओपिओइड पेप्टाइड्स
• रिसेप्टर क्रिस्टल संरचना
• पक्षपाती एगोनिज़्म (जी-प्रोटीन बनाम बीटा-अरेस्टिन)
• रिसेप्टर नॉकआउट फेनोटाइप्स

Mechanisms

ओपिओइड रिसेप्टर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर होते हैं जो सक्रिय होने पर निरोधात्मक Gi/Go प्रोटीन से जुड़ते हैं: वे एडेनिलिल साइक्लेज गतिविधि को कम करते हैं, वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों को बंद करते हैं, और पोटेशियम चैनलों को खोलते हैं, जिससे न्यूरॉन्स हाइपरपोलराइज़ होते हैं और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज बाधित होता है। म्यू रिसेप्टर की क्रिस्टल संरचना ने इसके लिगैंड-बाइंडिंग पॉकेट की वास्तुकला का खुलासा किया (मैंगलिक एट अल., 2012)। म्यू रिसेप्टर का आनुवंशिक विलोपन मॉर्फिन-प्रेरित एनाल्जेसिया, इनाम और निकासी को समाप्त कर देता है, यह दर्शाता है कि म्यू उपप्रकार इन मुख्य प्रभावों को मध्यस्थ करता है (मैथिस एट अल., 1996)। साधारण सक्रियण से परे, एगोनिस्ट जी-प्रोटीन की ओर बीटा-अरेस्टिन पाथवे पर सिग्नलिंग को पक्षपाती कर सकते हैं, एक अवधारणा जिसे सुरक्षित एनाल्जेसिक के मार्ग के रूप में खोजा गया है, हालांकि चिकित्सीय विंडो से संबंध अभी भी अध्ययन के अधीन है (श्मिड एट अल., 2017; पास्टर्नक एंड पैन, 2013)।

Clinical relevance

रिसेप्टर उपप्रकार चयनात्मकता बताती है कि विभिन्न ओपिओइड और उम्मीदवार दवाएं एनाल्जेसिया, उत्साह, डिस्फोरिया और श्वसन प्रभावों का अलग-अलग संतुलन क्यों उत्पन्न करती हैं। यह प्रविष्टि ओपिओइड दवा क्रिया को समझने के लिए एक यांत्रिक संदर्भ है; यह रिसेप्टर फार्माकोलॉजी का वर्णन करती है और दवा चयन या खुराक सलाह प्रदान नहीं करती है।

History

ओपिओइड रिसेप्टर्स को 1970 के दशक की शुरुआत में औषधीय रूप से पहचाना गया था, और कई उपप्रकारों (म्यू, डेल्टा, कप्पा) के अस्तित्व का अनुमान विभिन्न दवा प्रोफाइल से लगाया गया था, इससे पहले कि 1990 के दशक की शुरुआत में रिसेप्टर्स को क्लोन किया गया था। 1990 के दशक में जीन-नॉकआउट अध्ययनों, जैसे म्यू-रिसेप्टर नॉकआउट (मैथिस एट अल., 1996), ने विशिष्ट उपप्रकारों को विशिष्ट प्रभाव दिए, और संरचनात्मक जीव विज्ञान ने बाद में परमाणु संकल्प पर रिसेप्टर्स को हल किया (मैंगलिक एट अल., 2012)।

Debates

क्या पक्षपाती एगोनिज़्म सुरक्षित ओपिओइड प्रदान कर सकता है?

यह प्रस्ताव कि म्यू रिसेप्टर पर बीटा-अरेस्टिन सिग्नलिंग पर जी-प्रोटीन का पक्ष लेने वाले एगोनिस्ट एनाल्जेसिया को श्वसन अवसाद से अलग करेंगे, प्रभावशाली रहा है लेकिन विवादित है, बाद के काम ने इस बात पर सवाल उठाया है कि पूर्वाग्रह कितनी मज़बूती से एक व्यापक चिकित्सीय विंडो की भविष्यवाणी करता है।

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

अधिकांश ओपिओइड प्रभावों के लिए कौन सा ओपिओइड रिसेप्टर जिम्मेदार है?

म्यू रिसेप्टर मॉर्फिन जैसे विशिष्ट ओपिओइड के केंद्रीय एनाल्जेसिक, पुरस्कृत और श्वसन-अवसादक प्रभावों को मध्यस्थ करता है, जैसा कि म्यू-रिसेप्टर नॉकआउट चूहों में इन प्रभावों के नुकसान से दिखाया गया है।

ओपिओइड रिसेप्टर्स पर पक्षपाती एगोनिज़्म क्या है?

यह विचार है कि एक दवा एक ही रिसेप्टर पर एक डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग पाथवे (उदाहरण के लिए बीटा-अरेस्टिन पर जी-प्रोटीन) को अधिमानतः सक्रिय कर सकती है, जिसे साइड इफेक्ट्स को कम करते हुए एनाल्जेसिया को बनाए रखने के संभावित तरीके के रूप में खोजा गया है, हालांकि लाभ पर अभी भी बहस जारी है।