फ़्लोरोक्विनोलोन और अन्य एंटीबायोटिक्स

फ़्लोरोक्विनोलोन व्यापक-स्पेक्ट्रम वाले जीवाणुरोधी हैं जो डीएनए टोपोलोजी (DNA topology) का प्रबंधन करने वाले एंजाइमों — डीएनए गाइरेज़ (DNA gyrase) और टोपोआइसोमेरेज़ IV (topoisomerase IV) — को बाधित करके बैक्टीरिया को मारते हैं। यह प्रविष्टि फ़्लोरोक्विनोलोन को अपने आधार के रूप में उपयोग करती है और अन्य जीवाणुरोधी वर्गों का भी सर्वेक्षण करती है जो कोशिका-भित्ति (cell-wall) और राइबोसोमल (ribosomal) समूहों के बाहर आते हैं, जिनमें ग्लाइकोपेप्टाइड्स (glycopeptides), सल्फोनामाइड्स (sulfonamides) और ट्राइमेथोप्रिम (trimethoprim), और पॉलीमिक्सिन (polymyxins) शामिल हैं।

Definition

फ़्लोरोक्विनोलोन सिंथेटिक, फ़्लोरिनेटेड क्विनोलोन जीवाणुरोधी हैं जो जीवाणु टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ (डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV) को बाधित करते हैं, जिससे डीएनए प्रतिकृति (DNA replication) अवरुद्ध हो जाती है और घातक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (double-strand breaks) उत्पन्न होते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि फ़्लोरोक्विनोलोन की क्रियाविधि, उनके प्रमुख प्रतिरोध मार्गों, और उनके विशिष्ट लक्ष्यों के आधार पर समूहीकृत कई अतिरिक्त वर्गों का संक्षिप्त परिचय देती है। यह एक संदर्भ और शैक्षिक विषय है; यह खुराक, उपचार-विधि, या व्यक्तिगत उपचार संबंधी कोई मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है, और सुरक्षा संबंधी विचारों को केवल वर्ग औषध विज्ञान (class pharmacology) के स्तर पर ही नोट करता है।

Core questions

• फ़्लोरोक्विनोलोन डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV को कैसे बाधित करते हैं?
• फ़्लोरोक्विनोलोन प्रतिरोध के मुख्य तंत्र क्या हैं?
• कोशिका भित्ति और राइबोसोम के बाहर की प्रक्रियाओं को कौन से अन्य जीवाणुरोधी वर्ग लक्षित करते हैं?
• ग्लाइकोपेप्टाइड्स, फोलेट-पाथवे अवरोधक और पॉलीमिक्सिन लक्ष्य में कैसे भिन्न होते हैं?

Key concepts

• डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV
• क्विनोलोन प्रतिरोध-निर्धारण क्षेत्र (QRDR)
• gyrA और parC में लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन
• प्लास्मिड-मध्यस्थ क्विनोलोन प्रतिरोध (qnr जीन)
• ग्लाइकोपेप्टाइड्स (वैनकोमाइसिन) और D-Ala-D-Ala बंधन
• सल्फोनामाइड्स और ट्राइमेथोप्रिम (फोलेट-पाथवे अवरोधन)
• पॉलीमिक्सिन और बाहरी झिल्ली

Mechanisms

फ़्लोरोक्विनोलोन डीएनए और जीवाणु टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ — डीएनए गाइरेज़ (gyrA/gyrB द्वारा एन्कोड किया गया) और टोपोआइसोमेरेज़ IV (parC/parE) — के कॉम्प्लेक्स से बंधते हैं, कटे हुए डीएनए मध्यवर्ती (cleaved DNA intermediates) को फँसाते हैं और एंजाइमों को डबल-स्ट्रैंड ब्रेकेज के एजेंटों में परिवर्तित करते हैं, जो जीवाणुनाशक (bactericidal) होता है (Hooper & Jacoby, 2016)। प्रतिरोध मुख्य रूप से gyrA या parC के क्विनोलोन प्रतिरोध-निर्धारण क्षेत्र (quinolone resistance-determining region) में बिंदु उत्परिवर्तन (point mutations) से, इफ्लक्स (efflux) और परिवर्तित पोरिन (altered porins) के माध्यम से दवा के कम संचय से, और लक्ष्य की रक्षा करने वाले प्लास्मिड-मध्यस्थ qnr जीनों से उत्पन्न होता है (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016)। यहां सर्वेक्षण किए गए अन्य वर्गों में, वैनकोमाइसिन (vancomycin) जैसे ग्लाइकोपेप्टाइड्स पेप्टिडोग्लाइकन (peptidoglycan) अग्रदूतों के D-अलानिल-D-अलानिन (D-alanyl-D-alanine) टर्मिनस से बंधकर कोशिका-भित्ति संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं (Rybak et al., 2009); सल्फोनामाइड्स और ट्राइमेथोप्रिम जीवाणु फोलेट संश्लेषण (bacterial folate synthesis) के अनुक्रमिक चरणों को बाधित करते हैं; और पॉलीमिक्सिन ग्राम-नेगेटिव बाहरी झिल्ली (Gram-negative outer membrane) को बाधित करते हैं।

Clinical relevance

फ़्लोरोक्विनोलोन और यहां संक्षेपित अन्य वर्ग जीवाणुरोधी शस्त्रागार के महत्वपूर्ण हिस्से हैं, और उनके विशिष्ट लक्ष्य और प्रतिरोध तंत्र प्रयोगशाला परीक्षण और प्रबंधन को सूचित करते हैं। वर्ग-स्तरीय सुरक्षा संकेत, जैसे कि फ़्लोरोक्विनोलोन से जुड़े प्रतिकूल प्रभाव, इस बात का एक कारण हैं कि उनके उपयोग पर सावधानीपूर्वक विचार क्यों किया जाता है (Owens & Ambrose, 2005)। यह प्रविष्टि शैक्षिक है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

फ़्लोरोक्विनोलोन प्रतिरोध कई ग्राम-नेगेटिव और ग्राम-पॉजिटिव रोगजनकों में बढ़ा है, जो गुणसूत्र लक्ष्य उत्परिवर्तन (chromosomal target mutations) और प्लास्मिड-मध्यस्थ qnr निर्धारकों के प्रसार से प्रेरित है, जो उच्च-स्तरीय प्रतिरोध के क्रमिक उद्भव को सुविधाजनक बना सकता है (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016)।

History

क्विनोलोन की शुरुआत 1960 के दशक में नालिडिक्सिक एसिड (nalidixic acid) से हुई थी; 1980 के दशक में फ़्लोरिनेशन (fluorination) और आगे के प्रतिस्थापन (substitution) ने फ़्लोरोक्विनोलोन का उत्पादन किया, जिसमें उल्लेखनीय रूप से व्यापक स्पेक्ट्रम और बेहतर ऊतक प्रवेश (tissue penetration) था। वर्ग-संबंधी सुरक्षा चिंताओं की पहचान और प्रतिरोध निर्धारकों के लगातार संचय ने बाद में उनकी भूमिका को कम कर दिया (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016)।

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

फ़्लोरोक्विनोलोन बैक्टीरिया के अंदर किसे लक्षित करते हैं?

वे जीवाणु टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV को बाधित करते हैं, जो डीएनए सुपरकोइलिंग (DNA supercoiling) और पृथक्करण (separation) का प्रबंधन करते हैं; डीएनए पर इन एंजाइमों को फँसाने से घातक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक उत्पन्न होते हैं।

बैक्टीरिया फ़्लोरोक्विनोलोन के प्रति प्रतिरोधी कैसे बनते हैं?

सबसे आम तौर पर gyrA या parC के क्विनोलोन प्रतिरोध-निर्धारण क्षेत्र में उत्परिवर्तन के माध्यम से जो दवा बंधन को कम करते हैं, साथ ही बढ़े हुए इफ्लक्स, कम अवशोषण, और प्लास्मिड-जनित qnr सुरक्षा जीन के माध्यम से।