डीएनए गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV लक्ष्यीकरण

फ्लूरोक्विनोलोन अपनी जीवाणुनाशक गतिविधि दो जीवाणु एंजाइमों के कारण दर्शाते हैं: डीएनए गाइरेस, जो प्रतिकृति फोर्क से पहले नकारात्मक सुपरकॉइल उत्पन्न करता है, और टोपोआइसोमेरेज़ IV, जो प्रतिकृति के बाद पुत्री गुणसूत्रों को अलग करता है (डिकैटिनेट करता है)। दोनों टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ हैं जो डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए को काटते और फिर से जोड़ते हैं, और दोनों मानव कोशिकाओं में इस सटीक रूप में अनुपस्थित होते हैं, जिससे वे चयनात्मक जीवाणुरोधी लक्ष्य बन जाते हैं।

Definition

डीएनए गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV आवश्यक जीवाणु टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ हैं जो एक डीएनए डुप्लेक्स को दूसरे में एक क्षणिक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के माध्यम से पारित करते हैं; फ्लूरोक्विनोलोन लक्ष्यीकरण दवा बंधन को संदर्भित करता है जो इन एंजाइमों को कटे हुए डीएनए पर स्थिर करता है, प्रतिकृति को अवरुद्ध करता है और जीवाणु को मारता है।

Scope

यह प्रविष्टि फ्लूरोक्विनोलोन के दो टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ लक्ष्यों का वर्णन करती है, कैसे सुपरकॉइलिंग और डिकैटिनेशन उन्हें आवश्यक बनाते हैं, कैसे दवाएं उन्हें कटे हुए डीएनए पर फंसाती हैं, मानव टोपोआइसोमेरेज़ पर चयनात्मकता का आधार, और कैसे लक्ष्य उत्परिवर्तन प्रतिरोध प्रदान करते हैं। यह संदर्भ-शैक्षणिक है, न कि नुस्खे संबंधी मार्गदर्शन।

Core questions

• डीएनए गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV की विशिष्ट कोशिकीय भूमिकाएँ क्या हैं?
• ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं में गाइरेस अक्सर प्राथमिक लक्ष्य क्यों होता है और कई ग्राम-सकारात्मक जीवाणुओं में टोपोआइसोमेरेज़ IV क्यों होता है?
• कटे हुए डीएनए पर टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ को फंसाना घातक क्षति कैसे उत्पन्न करता है?
• gyrA/gyrB और parC/parE में उत्परिवर्तन लक्ष्य-आधारित प्रतिरोध कैसे उत्पन्न करते हैं?

Key concepts

• डीएनए गाइरेस (नकारात्मक सुपरकॉइलिंग)
• टोपोआइसोमेरेज़ IV (डिकैटिनेशन)
• टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ डबल-स्ट्रैंड मार्ग
• क्विनोलोन-प्रतिरोध-निर्धारण क्षेत्र (QRDR)
• प्राथमिक बनाम द्वितीयक लक्ष्य
• मानव टोपोआइसोमेरेज़ II पर चयनात्मक विषाक्तता
• gyrA/gyrB और parC/parE उत्परिवर्तन

Mechanisms

टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ एक डुप्लेक्स में एक क्षणिक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाकर, उसमें से एक दूसरा डुप्लेक्स पारित करके, और ब्रेक को फिर से जोड़कर डीएनए टोपोलॉजी को राहत देते और प्रबंधित करते हैं। डीएनए गाइरेस विशिष्ट रूप से प्रतिकृति और प्रतिलेखन के लिए आवश्यक नकारात्मक सुपरकॉइल उत्पन्न करता है, जबकि टोपोआइसोमेरेज़ IV मुख्य रूप से आपस में जुड़े हुए पुत्री गुणसूत्रों को डिकैटिनेट करता है ताकि कोशिका विभाजन पूरा हो सके (ड्रलिका और झाओ, 1997)। फ्लूरोक्विनोलोन एंजाइम-डीएनए कॉम्प्लेक्स को उसकी कटी हुई अवस्था में बांधते हैं, इसे स्थिर करते हैं और आवश्यक एंजाइम को डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के जनरेटर में परिवर्तित करते हैं; यह 'टोपोआइसोमेरेज़ विषाक्तता' यांत्रिक रूप से समानांतर है कि कैसे कुछ कैंसर-रोधी दवाएं मानव टोपोआइसोमेरेज़ को विषाक्त करती हैं, हालांकि जीवाणु एंजाइम चयनात्मकता की अनुमति देने के लिए पर्याप्त भिन्न होते हैं (पॉमियर एट अल।, 2010)। कौन सा एंजाइम प्राथमिक घातक लक्ष्य है, यह जीव और दवा के अनुसार भिन्न होता है, जो स्पेक्ट्रम अंतरों को समझाने में मदद करता है। gyrA/gyrB और parC/parE के क्विनोलोन-प्रतिरोध-निर्धारण क्षेत्रों में क्लस्टर किए गए उत्परिवर्तन दवा बंधन को कम करते हैं और प्रतिरोध का एक प्रमुख कारण हैं (रुइज़, 2003; हूपर, 1999)।

Clinical relevance

क्योंकि गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV आवश्यक हैं और मानव टोपोआइसोमेरेज़ से संरचनात्मक रूप से भिन्न हैं, वे फ्लूरोक्विनोलोन जीवाणुरोधी क्रिया के लिए चयनात्मक आधार प्रदान करते हैं, और लक्ष्य उत्परिवर्तन नैदानिक रूप से देखे गए अधिकांश प्रतिरोध की व्याख्या करते हैं। यह वर्ग और प्रतिरोध को समझने के लिए यांत्रिक पृष्ठभूमि है; यह उपचार या नुस्खे संबंधी सलाह नहीं है।

Evidence & guidelines

एंजाइमोलॉजी और दोहरे-लक्ष्य मॉडल को मूलभूत समीक्षाओं (ड्रलिका और झाओ, 1997) में, जीवाणुरोधी और कैंसर-रोधी एजेंटों को कवर करने वाली तुलनात्मक समीक्षाओं में टोपोआइसोमेरेज़-विषाक्तता ढांचा (पॉमियर एट अल।, 2010) में, और समर्पित समीक्षाओं में प्रतिरोध तंत्र (रुइज़, 2003; हूपर, 1999) में निर्धारित किया गया है। ये यांत्रिक संदर्भ हैं, नैदानिक दिशानिर्देश नहीं।

History

डीएनए गाइरेस की पहचान 1970 के दशक के मध्य में डीएनए को सुपरकॉइल करने वाले एंजाइम के रूप में की गई थी और इसे जल्द ही नालिडिक्सिक एसिड और उसके उत्तराधिकारियों का लक्ष्य माना गया। टोपोआइसोमेरेज़ IV को बाद में चित्रित किया गया और इसे एक दूसरा क्विनोलोन लक्ष्य दिखाया गया, जिससे एकल-लक्ष्य चित्र को दोहरे-लक्ष्य मॉडल में परिष्कृत किया गया जो अब फ्लूरोक्विनोलोन फार्माकोलॉजी और प्रतिरोध को फ्रेम करता है।

Key figures

• Karl Drlica
• Yves Pommier
• David C. Hooper
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• pommier-2010

Frequently asked questions

डीएनए गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV के बीच क्या अंतर है?

दोनों जीवाणु टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ हैं, लेकिन गाइरेस मुख्य रूप से प्रतिकृति और प्रतिलेखन में सहायता के लिए नकारात्मक सुपरकॉइल उत्पन्न करता है, जबकि टोपोआइसोमेरेज़ IV मुख्य रूप से प्रतिकृति के बाद आपस में जुड़े हुए पुत्री गुणसूत्रों को अलग करता है। फ्लूरोक्विनोलोन दोनों पर कार्य कर सकते हैं।

फ्लूरोक्विनोलोन मानव टोपोआइसोमेरेज़ को समान रूप से विषाक्त क्यों नहीं करते हैं?

मानव कोशिकाएं संबंधित टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ का उपयोग करती हैं, लेकिन जीवाणु एंजाइम संरचना में पर्याप्त भिन्न होते हैं कि फ्लूरोक्विनोलोन उन्हें कहीं अधिक तीव्रता से बांधते हैं, जिससे चयनात्मकता मिलती है जो उनकी जीवाणुरोधी क्रिया का आधार है। यह चयनात्मकता सापेक्ष है, निरपेक्ष नहीं।