फ़्लोरोक्विनोलोन और न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण अवरोधक

फ़्लोरोक्विनोलोन व्यापक-स्पेक्ट्रम सिंथेटिक जीवाणुरोधी एजेंटों का एक वर्ग है जो प्रतिकृति के दौरान डीएनए टोपोलॉजी का प्रबंधन करने वाले एंजाइमों में हस्तक्षेप करके बैक्टीरिया को मारते हैं। पुराने क्विनोलोन नालिडिक्सिक एसिड से एक फ्लोरीन परमाणु और अन्य प्रतिस्थापकों को जोड़कर व्युत्पन्न, वे बैक्टीरियल टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ — डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV — को लक्षित करते हैं और इस प्रकार न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण अवरोधकों के व्यापक समूह से संबंधित हैं। यह क्षेत्र पाठक को उनके तंत्र, रसायन विज्ञान, सुरक्षा प्रोफ़ाइल और औषध विज्ञान से परिचित कराता है।

Definition

फ़्लोरोक्विनोलोन फ्लोरीनीकृत 4-क्विनोलोन जीवाणुरोधी हैं जो बैक्टीरियल डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV को बाधित करते हैं, डीएनए सुपरकोइलिंग और डिकैटेनेशन को अवरुद्ध करते हैं और इस प्रकार प्रतिकृति को रोकते हैं; इस प्रकार वे सांद्रता-निर्भर जीवाणुनाशक गतिविधि वाले न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण अवरोधक हैं।

Scope

यह क्षेत्र फ़्लोरोक्विनोलोन को एक औषधीय वर्ग के रूप में सर्वेक्षण करता है: कैसे उनका मुख्य रसायन जीवाणुरोधी गतिविधि से संबंधित है, कैसे वे बैक्टीरियल टोपोआइसोमेरेज़ पर कार्य करते हैं, उनके विशिष्ट प्रतिकूल प्रभाव, और उनकी फार्माकोकाइनेटिक्स और दवा पारस्परिक क्रियाएँ। यह तंत्र और वर्ग व्यवहार का एक संदर्भ-शैक्षणिक अवलोकन है, न कि नैदानिक ​​नुस्खे का मार्गदर्शन।

Sub-topics

• प्रतिकूल प्रभाव: टेंडिनोपैथी और फोटोटॉक्सिसिटी
• डीएनए गाइरेस और टोपोआइसोमेरेज़ IV लक्ष्यीकरण
• दवाओं की परस्पर क्रिया और फार्माकोकाइनेटिक्स
• फ़्लोरोक्विनोलोन क्रियाविधि और संरचना-गतिविधि संबंध

Core questions

• क्विनोलोन कोर संरचना जीवाणुरोधी शक्ति और स्पेक्ट्रम को कैसे निर्धारित करती है?
• फ़्लोरोक्विनोलोन डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV पर क्यों कार्य करते हैं, और जीवों में दोनों लक्ष्यों को क्या अलग करता है?
• कौन से वर्ग-विशिष्ट प्रतिकूल प्रभाव (टेंडिनोपैथी, फोटोविषाक्तता, क्यूटी प्रभाव, न्यूरोपैथी) उनकी सुरक्षा प्रोफ़ाइल को परिभाषित करते हैं?
• अवशोषण, वितरण और धनायन केलेशन उनकी फार्माकोकाइनेटिक्स और दवा पारस्परिक क्रियाओं को कैसे आकार देते हैं?

Key concepts

• बैक्टीरियल टाइप II टोपोआइसोमेरेज़ (डीएनए गाइरेज़, टोपोआइसोमेरेज़ IV)
• क्विनोलोन फार्माकोफोर और C-6 फ्लोरीन
• सांद्रता-निर्भर जीवाणुनाशक हत्या
• टर्नरी ड्रग-एंजाइम-डीएनए क्लीवेज कॉम्प्लेक्स
• लक्ष्य-मध्यस्थता प्रतिरोध (gyrA/parC उत्परिवर्तन)
• धनायन केलेशन और द्विसंयोजक-धातु पारस्परिक क्रियाएँ
• वर्ग-प्रभाव प्रतिकूल घटनाएँ

Mechanisms

फ़्लोरोक्विनोलोन डीएनए गाइरेज़ या टोपोआइसोमेरेज़ IV द्वारा निर्मित एक क्षणिक एंजाइम-डीएनए कॉम्प्लेक्स को बांधते हैं, क्लीव्ड-डीएनए मध्यवर्ती को स्थिर करते हैं ताकि डबल-स्ट्रैंड ब्रेक जमा हो जाएं और प्रतिकृति रुक जाए; फंसा हुआ टर्नरी कॉम्प्लेक्स, साधारण एंजाइम निषेध के बजाय, उनकी जीवाणुनाशक क्रिया का आधार है (ड्रलिका और झाओ, 1997)। गाइरेज़ सामान्यतः ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया में प्राथमिक लक्ष्य होता है और टोपोआइसोमेरेज़ IV कई ग्राम-सकारात्मक बैक्टीरिया में, और सापेक्ष आत्मीयता स्पेक्ट्रम को समझाने में मदद करती है। संरचना-गतिविधि कार्य से पता चलता है कि बाइसाइक्लिक क्विनोलोन कोर के आसपास के प्रतिस्थापक शक्ति, स्पेक्ट्रम और फार्माकोकाइनेटिक्स को ट्यून करते हैं, जिसमें C-6 फ्लोरीन और C-7 रिंग सिस्टम विशेष रूप से प्रभावशाली होते हैं (डोमागाला और हेगन, 2014)। प्रतिरोध मुख्य रूप से लक्ष्य एंजाइमों में बिंदु उत्परिवर्तन और कम इंट्रासेलुलर संचय (हूपर, 1999) के माध्यम से उत्पन्न होता है।

Clinical relevance

फ़्लोरोक्विनोलोन सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए जीवाणुरोधी वर्गों में से हैं, और उनके तंत्र और वर्ग-प्रभाव विषाक्तता को समझना औषध विज्ञान शिक्षा और साक्ष्य मूल्यांकन का हिस्सा है। यह अवलोकन बताता है कि वर्ग कैसे काम करता है और नियामक एजेंसियों ने कुछ प्रतिकूल प्रभावों को क्यों चिह्नित किया है; यह व्यक्तिगत नुस्खे या उपचार सलाह नहीं है (ओवेन्स और एम्ब्रोस, 2005)।

Evidence & guidelines

यांत्रिक समझ एंजाइमोलॉजी और माइक्रोबायोलॉजी समीक्षाओं (ड्रलिका और झाओ, 1997; हूपर, 1999) पर आधारित है, जबकि सुरक्षा लक्षण वर्णन फार्माकोविजिलेंस और वर्ग-सुरक्षा समीक्षाओं (ओवेन्स और एम्ब्रोस, 2005) से प्राप्त होता है। नियामक एजेंसियों ने फ़्लोरोक्विनोलोन पर बार-बार वर्ग-व्यापी सुरक्षा संचार जारी किए हैं; विशिष्ट वर्तमान दिशानिर्देश पाठ का सीधे परामर्श किया जाना चाहिए न कि यहां संक्षेप में प्रस्तुत किया जाना चाहिए।

History

यह वर्ग नालिडिक्सिक एसिड से उत्पन्न हुआ है, जो 1960 के दशक में क्लोरोक्विन संश्लेषण का एक उप-उत्पाद था जिसमें मामूली ग्राम-नकारात्मक गतिविधि थी। C-6 पर एक फ्लोरीन और C-7 पर एक पिपेराज़ीन जोड़ने से नॉरफ़्लोक्सासिन और फिर सिप्रोफ़्लोक्सासिन का उत्पादन हुआ, जिससे स्पेक्ट्रम और शक्ति में नाटकीय रूप से वृद्धि हुई; बाद के 'श्वसन' फ़्लोरोक्विनोलोन ने ग्राम-पॉजिटिव और एटिपिकल कवरेज का विस्तार किया। वर्ग-विशिष्ट विषाक्तताओं की साथ-साथ पहचान ने यह बदल दिया कि दवाओं को चिकित्सा में कैसे रखा जाता है।

Key figures

• Karl Drlica
• David C. Hooper
• John M. Domagala

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• hooper-1999

Frequently asked questions

एक क्विनोलोन को 'फ़्लोरोक्विनोलोन' क्या बनाता है?

क्विनोलोन कोर में एक फ्लोरीन परमाणु (आमतौर पर C-6 स्थिति पर) का जोड़, जिसने ऐतिहासिक रूप से नालिडिक्सिक एसिड जैसे पहले के गैर-फ्लोरीनीकृत क्विनोलोन की तुलना में शक्ति में सुधार किया और जीवाणुरोधी स्पेक्ट्रम को व्यापक बनाया।

फ़्लोरोक्विनोलोन को न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण अवरोधक क्यों कहा जाता है?

क्योंकि वे बैक्टीरियल एंजाइमों (डीएनए गाइरेज़ और टोपोआइसोमेरेज़ IV) पर कार्य करते हैं जो प्रतिकृति के दौरान डीएनए टोपोलॉजी का प्रबंधन करते हैं, कोशिका-भित्ति या प्रोटीन संश्लेषण के बजाय डीएनए संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं।