कैल्सीन्यूरिन अवरोधक

कैल्सीन्यूरिन अवरोधक (CNIs) इम्यूनोसप्रेसिव दवाओं का एक वर्ग है - मुख्य रूप से साइक्लोस्पोरिन और टैक्रोलिमस - जो फॉस्फेटेस कैल्सीन्यूरिन को बाधित करके टी लिम्फोसाइट्स के सक्रियण को रोकते हैं। वे ठोस-अंग प्रत्यारोपण के बाद अधिकांश रखरखाव व्यवस्थाओं की रीढ़ बनते हैं, लेकिन उनका उपयोग एक विशिष्ट क्रोनिक नेफ्रोटॉक्सिसिटी और अन्य खुराक-संबंधी प्रतिकूल प्रभावों से बाधित होता है।

Definition

कैल्सीन्यूरिन अवरोधक इम्यूनोसप्रेसिव एजेंट हैं जो कैल्सीन्यूरिन को बाधित करने के लिए इंट्रासेल्युलर इम्यूनोफिलिन को बांधते हैं, NFAT के डीफॉस्फोराइलेशन और परमाणु स्थानांतरण को रोकते हैं और इस प्रकार इंटरल्यूकिन-2 प्रतिलेखन और टी-कोशिका सक्रियण को अवरुद्ध करते हैं।

Scope

यह विषय उस तंत्र को शामिल करता है जिसके द्वारा कैल्सीन्यूरिन अवरोधक टी-कोशिका सक्रियण को दबाते हैं, वर्ग में दो प्रमुख एजेंट, रखरखाव इम्यूनोसप्रेशन के केंद्रीय घटक के रूप में उनकी भूमिका, और उनकी नेफ्रोटॉक्सिसिटी द्वारा उत्पन्न व्यापार-बंद। यह दवा वर्ग का एक संदर्भ उपचार है न कि व्यक्तिगत रोगियों में निर्धारित करने या निगरानी करने के लिए एक मार्गदर्शिका।

Core questions

• कैल्सीन्यूरिन को बाधित करना टी-कोशिका सक्रियण को कैसे रोकता है?
• साइक्लोस्पोरिन और टैक्रोलिमस अपने इम्यूनोफिलिन लक्ष्यों और नैदानिक प्रोफाइल में कैसे भिन्न हैं?
• अपनी विषाक्तता के बावजूद कैल्सीन्यूरिन अवरोधक रखरखाव इम्यूनोसप्रेशन के लिए केंद्रीय क्यों हैं?
• कैल्सीन्यूरिन अवरोधक नेफ्रोटॉक्सिसिटी की प्रकृति और महत्व क्या है?

Key concepts

• साइक्लोस्पोरिन और टैक्रोलिमस
• इम्यूनोफिलिन (साइक्लोफिलिन और FKBP-12)
• कैल्सीन्यूरिन और NFAT मार्ग
• इंटरल्यूकिन-2 प्रतिलेखन नाकाबंदी
• चिकित्सीय दवा निगरानी (अवधारणा)
• तीव्र और क्रोनिक कैल्सीन्यूरिन अवरोधक नेफ्रोटॉक्सिसिटी

Mechanisms

साइक्लोस्पोरिन साइक्लोफिलिन को बांधता है और टैक्रोलिमस FK-बाइंडिंग प्रोटीन-12 को बांधता है; प्रत्येक परिणामी दवा-इम्यूनोफिलिन कॉम्प्लेक्स कैल्शियम- और कैल्मोडुलिन-निर्भर फॉस्फेटेस कैल्सीन्यूरिन को बाधित करता है। कैल्सीन्यूरिन को अवरुद्ध करके, दवाएं सक्रिय टी कोशिकाओं (NFAT) के परमाणु कारक के डीफॉस्फोराइलेशन को रोकती हैं, इसलिए NFAT इंटरल्यूकिन-2 और टी-कोशिका सक्रियण और क्लोनल विस्तार के लिए आवश्यक अन्य साइटोकिन्स के प्रतिलेखन को चलाने के लिए नाभिक में प्रवेश नहीं कर सकता है। वही कैल्सीन्यूरिन-निर्भर मार्ग गैर-प्रतिरक्षा ऊतकों में संचालित होते हैं, जो वासोकंस्ट्रिक्टिव और ट्यूबलर प्रभावों को रेखांकित करता है जो नेफ्रोटॉक्सिसिटी के लिए जिम्मेदार हैं। क्योंकि एजेंटों में संकीर्ण चिकित्सीय खिड़कियां होती हैं, रक्त-स्तर की निगरानी वैचारिक रूप से उनके उपयोग के लिए अभिन्न है।

Clinical relevance

कैल्सीन्यूरिन अवरोधक वे एजेंट हैं जिनके चारों ओर अधिकांश आधुनिक रखरखाव व्यवस्थाएं बनाई गई हैं, और उनकी नेफ्रोटॉक्सिसिटी गुर्दे के एलोग्राफ्ट और मूल गुर्दे के कार्य में दीर्घकालिक गिरावट का एक प्रमुख कारण है। वर्ग को समझना यह स्पष्ट करता है कि न्यूनीकरण और वापसी रणनीतियों का अध्ययन क्यों किया जाता है। यह प्रविष्टि संदर्भ उद्देश्यों के लिए औषध विज्ञान और उसके परिणामों की व्याख्या करती है और खुराक या निगरानी निर्देश प्रदान नहीं करती है।

History

1970 के दशक के अंत और 1980 के दशक की शुरुआत में नैदानिक प्रत्यारोपण में साइक्लोस्पोरिन की शुरुआत ने प्रारंभिक ग्राफ्ट अस्तित्व में तेजी से सुधार किया और इम्यूनोसप्रेशन के आधुनिक युग का उद्घाटन किया। टैक्रोलिमस, एक अधिक शक्तिशाली कैल्सीन्यूरिन अवरोधक जो एक अलग इम्यूनोफिलिन के माध्यम से कार्य करता है, को बाद में पेश किया गया और कई कार्यक्रमों में साइक्लोस्पोरिन को पसंदीदा एजेंट के रूप में प्रतिस्थापित किया गया। क्रोनिक कैल्सीन्यूरिन अवरोधक नेफ्रोटॉक्सिसिटी की पहचान ने बाद में इन दवाओं को कम करने, वापस लेने या उनसे बचने के प्रयासों को प्रेरित किया।

Debates

क्या नेफ्रोटॉक्सिसिटी को सीमित करने के लिए कैल्सीन्यूरिन अवरोधकों को कम या वापस लिया जाना चाहिए?

क्रोनिक कैल्सीन्यूरिन अवरोधक नेफ्रोटॉक्सिसिटी दीर्घकालिक ग्राफ्ट चोट में योगदान करती है, जो न्यूनीकरण, रूपांतरण और वापसी रणनीतियों को प्रेरित करती है; हालांकि, जोखिम को कम करने से अस्वीकृति का खतरा बढ़ सकता है, इसलिए इष्टतम संतुलन पर बहस जारी है।

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

साइक्लोस्पोरिन और टैक्रोलिमस में क्या अंतर है?

दोनों कैल्सीन्यूरिन को बाधित करते हैं और टी-कोशिका सक्रियण को रोकते हैं, लेकिन साइक्लोस्पोरिन इम्यूनोफिलिन साइक्लोफिलिन के माध्यम से कार्य करता है जबकि टैक्रोलिमस FK-बाइंडिंग प्रोटीन-12 के माध्यम से कार्य करता है; टैक्रोलिमस आम तौर पर अधिक शक्तिशाली होता है और इसमें थोड़ा अलग प्रतिकूल-प्रभाव प्रोफाइल होता है।

कैल्सीन्यूरिन अवरोधक गुर्दे की क्षति से क्यों जुड़े हैं?

कैल्सीन्यूरिन-निर्भर मार्ग गुर्दे में भी संचालित होते हैं, इसलिए अवरोध वासोकंस्ट्रिक्शन और, समय के साथ, क्रोनिक संरचनात्मक परिवर्तन - एक नेफ्रोटॉक्सिसिटी जो वर्ग के दीर्घकालिक जोखिम को सीमित करती है।