बेंजोडायजेपाइन और GABA-A रिसेप्टर मॉड्यूलेशन

बेंजोडायजेपाइन शामक-चिंता-निवारक दवाएं हैं जो GABA-A रिसेप्टर के सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के रूप में कार्य करती हैं। वे अल्फा और गामा सबयूनिट्स के इंटरफेस पर एक साइट से बंधते हैं और, केवल GABA की उपस्थिति में, क्लोराइड-चैनल के खुलने की आवृत्ति को बढ़ाते हैं, जिससे मस्तिष्क के प्रमुख निरोधात्मक संकेत को बढ़ाया जाता है और चिंता-निवारक, शामक, निद्राजनक, आक्षेपरोधी और मांसपेशी-शिथिलक प्रभाव उत्पन्न होते हैं।

Definition

बेंजोडायजेपाइन CNS अवसादकों का एक वर्ग है जो एक एलोस्टेरिक बेंजोडायजेपाइन साइट से जुड़कर और GABA-गेटेड क्लोराइड चैनल के खुलने की आवृत्ति को बढ़ाकर GABA-A रिसेप्टर फ़ंक्शन को बढ़ाते हैं, जिससे निरोधात्मक न्यूरोट्रांसमिशन को बढ़ावा मिलता है।

Scope

यह विषय बताता है कि बेंजोडायजेपाइन GABA-A रिसेप्टर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, उनकी क्रिया की एलोस्टेरिक (आवृत्ति-बढ़ाने वाली) प्रकृति, उनके विशिष्ट व्यवहारिक प्रभावों को आकार देने में रिसेप्टर सबयूनिट संरचना की भूमिका, और उनकी विशिष्ट सुरक्षा और सहनशीलता प्रोफ़ाइल के लिए रिसेप्टर-स्तर के कारण। यह एक क्रियाविधि संबंधी संदर्भ है और खुराक या निर्धारण संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Key concepts

• सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन
• बेंजोडायजेपाइन बाइंडिंग साइट (अल्फा-गामा इंटरफेस)
• प्रभाव की GABA-निर्भरता (कोई सीधा चैनल गेटिंग नहीं)
• क्लोराइड चैनल के खुलने की बढ़ी हुई आवृत्ति
• अल्फा-सबयूनिट उपप्रकार चयनात्मकता
• बेंजोडायजेपाइन-साइट प्रतिपक्षी के रूप में फ्लुमाज़ेनिल
• बार्बिट्यूरेट्स के सापेक्ष CNS अवसाद पर सीलिंग

Key theories

बेंजोडायजेपाइन क्रियाओं का उपप्रकार-विशिष्ट मध्यस्थता

आनुवंशिक और औषधीय कार्य इंगित करते हैं कि विशिष्ट GABA-A रिसेप्टर उपप्रकार, उनके अल्फा सबयूनिट्स द्वारा परिभाषित, अलग-अलग बेंजोडायजेपाइन प्रभावों को मध्यस्थ करते हैं - शामक क्रिया अल्फा1-युक्त रिसेप्टर्स से जुड़ी होती है और चिंता-निवारण अल्फा2/अल्फा3-युक्त रिसेप्टर्स से जुड़ा होता है - जो उपप्रकार-चयनात्मक दवाओं की खोज का आधार है।

Mechanisms

GABA-A रिसेप्टर एक पेंटामेरिक लिगैंड-गेटेड क्लोराइड चैनल है, जो आमतौर पर दो अल्फा, दो बीटा और एक गामा सबयूनिट से बना होता है। बेंजोडायजेपाइन अल्फा-गामा सबयूनिट इंटरफेस पर बंधते हैं और सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के रूप में कार्य करते हैं: वे स्वयं चैनल नहीं खोलते हैं, लेकिन जब GABA बंधा होता है, तो वे चैनल के खुलने की आवृत्ति को बढ़ाते हैं, जिससे क्लोराइड प्रवाह और न्यूरोनल अवरोधन बढ़ता है (सिगेल और स्टीनमैन, 2012; ओल्सेन और सिगहार्ट, 2009)। क्योंकि प्रभाव के लिए अंतर्जात GABA की आवश्यकता होती है, बेंजोडायजेपाइन का CNS अवसाद पर एक स्व-सीमित ('सीलिंग') प्रभाव होता है जो उनके अपेक्षाकृत व्यापक चिकित्सीय मार्जिन में योगदान देता है। सबयूनिट संरचना कार्यात्मक विशेषज्ञता निर्धारित करती है: पॉइंट-म्यूटेटेड चूहों में किए गए अध्ययनों से पता चला है कि शामक क्रिया काफी हद तक अल्फा1-युक्त रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ होती है, जबकि चिंता-निवारक और संबंधित प्रभावों में अल्फा2/अल्फा3-युक्त रिसेप्टर्स शामिल होते हैं (रुडोल्फ एट अल।, 1999; रुडोल्फ और नोफलाच, 2011)। बेंजोडायजेपाइन-साइट प्रतिपक्षी फ्लुमाज़ेनिल इन प्रभावों को उलट देता है।

Clinical relevance

बेंजोडायजेपाइन GABAergic चिंता-निवारण और शामक क्रिया को समझने के लिए संदर्भ एजेंट हैं, और उपप्रकार की अवधारणा वांछित और अवांछित प्रभावों को अलग करने के चल रहे प्रयासों को फ्रेम करती है (नट और मालिज़िया, 2001; रुडोल्फ और नोफलाच, 2011)। उनकी क्रिया की GABA-निर्भरता, क्रियाविधि स्तर पर, बार्बिट्यूरेट्स की तुलना में उनकी अपेक्षाकृत अनुकूल ओवरडोज प्रोफ़ाइल की भी व्याख्या करती है। यह प्रविष्टि क्रियाविधि का वर्णन करती है और व्यक्तिगत निर्धारण निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यह क्रियाविधि संबंधी सहमति कि बेंजोडायजेपाइन GABA-A सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर हैं, अच्छी तरह से स्थापित है (सिगेल और स्टीनमैन, 2012; ओल्सेन और सिगहार्ट, 2009)। विशिष्ट व्यवहारिक प्रभावों का उपप्रकार-गुणधर्म काफी हद तक ट्रांसजेनिक पॉइंट-म्यूटेशन अध्ययनों (रुडोल्फ एट अल।, 1999) और बाद की समीक्षाओं (रुडोल्फ और नोफलाच, 2011) पर आधारित है; नैदानिक निर्धारण संबंधी सिफारिशें यहां दायरे से बाहर हैं।

History

क्लोरडायजेपॉक्साइड (1960) और डायजेपाम (1963) ने बेंजोडायजेपाइन युग की शुरुआत की और अपनी व्यापक सुरक्षा मार्जिन के कारण चिंता और अनिद्रा के लिए बार्बिट्यूरेट्स को तेजी से विस्थापित कर दिया। 1970 के दशक के अंत में GABA-A रिसेप्टर पर एक विशिष्ट बेंजोडायजेपाइन बाइंडिंग साइट की पहचान ने उनकी क्रिया के लिए एक आणविक आधार प्रदान किया, और 1999 में ट्रांसजेनिक अध्ययनों ने विशिष्ट प्रभावों को विशेष रिसेप्टर उपप्रकारों से जोड़ा (रुडोल्फ एट अल।, 1999), उपप्रकार-चयनात्मक दवा खोज के इर्द-गिर्द क्षेत्र को फिर से परिभाषित किया (रुडोल्फ और नोफलाच, 2011)।

Debates

क्या उपप्रकार-चयनात्मक यौगिक चिंता-निवारण को शामक क्रिया और निर्भरता से अलग कर सकते हैं?

पशु कार्य जिसमें शामक क्रिया को अल्फा1 और चिंता-निवारण को अल्फा2/अल्फा3 रिसेप्टर्स से जोड़ा गया था, ने उपप्रकार-चयनात्मक दवा विकास को प्रेरित किया, लेकिन इसे चिकित्सकीय रूप से उपयोगी, गैर-शामक, गैर-निर्भरता-उत्पादक चिंता-निवारकों में अनुवादित करना मुश्किल साबित हुआ है।

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

क्या बेंजोडायजेपाइन GABA-A क्लोराइड चैनल को सीधे खोलते हैं?

नहीं। वे सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर हैं: उन्हें GABA की उपस्थिति की आवश्यकता होती है और वे चैनल के खुलने की आवृत्ति को बढ़ाते हैं, बजाय इसके कि वे स्वयं चैनल को गेट करें। यह GABA-निर्भरता उन्हें CNS अवसाद पर एक सीलिंग प्रभाव देती है।

विभिन्न बेंजोडायजेपाइन या खुराक शामक क्रिया बनाम चिंता से राहत क्यों उत्पन्न करते हैं?

विभिन्न अल्फा सबयूनिट्स वाले GABA-A रिसेप्टर्स विभिन्न प्रभावों को मध्यस्थ करते हैं। अध्ययनों से शामक क्रिया मुख्य रूप से अल्फा1-युक्त रिसेप्टर्स से और चिंता-निवारण अल्फा2/अल्फा3-युक्त रिसेप्टर्स से जुड़ा हुआ है, जो उपप्रकार-चयनात्मक यौगिकों को विकसित करने का तर्क है।