एंटीवायरल क्रियाविधि और न्यूक्लियोसाइड एनालॉग

वायरस मेजबान कोशिकाओं के अंदर मुख्य रूप से मेजबान मशीनरी का उपयोग करके प्रतिकृति बनाते हैं, इसलिए एंटीवायरल दवाओं को उन कुछ चरणों को लक्षित करना चाहिए जो वायरस-विशिष्ट हैं। प्रमुख और ऐतिहासिक रूप से पहली रणनीति न्यूक्लियोसाइड (और न्यूक्लियोटाइड) एनालॉग है: एक संशोधित बिल्डिंग ब्लॉक जिसे वायरल या वायरस-प्रेरित पॉलीमरेज़ नवजात न्यूक्लिक एसिड में शामिल करता है, जिससे प्रतिकृति रुक जाती है या दूषित हो जाती है। अन्य एंटीवायरल वायरस-एन्कोडेड एंजाइमों और प्रवेश चरणों को लक्षित करते हैं।

Definition

न्यूक्लियोसाइड एनालॉग एंटीवायरल एजेंट होते हैं जो संरचनात्मक रूप से प्राकृतिक न्यूक्लियोसाइड्स से मिलते-जुलते हैं, जो इंट्रासेलुलर फॉस्फोराइलेशन के बाद, वायरल या वायरस-प्रेरित पॉलीमरेज़ द्वारा वायरल न्यूक्लिक एसिड में शामिल हो जाते हैं, जिससे श्रृंखला का विस्तार समाप्त हो जाता है या प्रतिकृति बाधित हो जाती है; वे एंटीवायरल क्रियाविधियों के व्यापक समूह के भीतर एक वर्ग हैं जो वायरस-विशिष्ट चरणों का फायदा उठाते हैं।

Scope

यह विषय एंटीवायरल चयनात्मकता के सामान्य तर्क की व्याख्या करता है और न्यूक्लियोसाइड और न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स पर एक आवर्ती क्रियाविधि के रूप में ध्यान केंद्रित करता है, साथ ही अन्य मुख्य लक्ष्यों (वायरल प्रोटीज़, पॉलीमरेज़, न्यूरामिनिडेज़ और प्रवेश) पर भी। यह प्रमुख उदाहरणों का उदाहरणात्मक रूप से उपयोग करता है। यह दवा-चयन, खुराक, या उपचार की सिफारिशें नहीं देता है, जो इस शैक्षिक संदर्भ के दायरे से बाहर हैं।

Core questions

• एंटीवायरल के लिए चयनात्मक विषाक्तता विशेष रूप से कठिन क्यों है?
• एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग मेजबान न्यूक्लिक-एसिड संश्लेषण से वायरल प्रतिकृति को कैसे अलग करता है?
• न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के अलावा, एंटीवायरल किन वायरस-विशिष्ट चरणों को लक्षित करते हैं?

Key concepts

• मेजबान मशीनरी पर वायरस की निर्भरता और संकीर्ण लक्ष्य स्थान
• श्रृंखला टर्मिनेटर के रूप में न्यूक्लियोसाइड और न्यूक्लियोटाइड एनालॉग
• इंट्रासेलुलर फॉस्फोराइलेशन और चयनात्मक सक्रियण
• लक्ष्य के रूप में वायरस-एन्कोडेड एंजाइम (पॉलीमरेज़, प्रोटीज़, न्यूरामिनिडेज़)
• प्रवेश और संलयन अवरोधक
• न्यूक्लियोटाइड एनालॉग्स के वितरण में सुधार के लिए प्रोड्राग रणनीतियाँ
• वायरस-विशिष्ट सक्रियण के माध्यम से चयनात्मक विषाक्तता

Mechanisms

कई न्यूक्लियोसाइड एनालॉग चयनात्मक सक्रियण पर निर्भर करते हैं: कुछ को अधिमानतः एक वायरस-एन्कोडेड किनेज द्वारा सक्रिय रूप में फॉस्फोराइलेट किया जाता है, इसलिए दवा मुख्य रूप से संक्रमित कोशिकाओं में एक सक्रिय श्रृंखला टर्मिनेटर के रूप में केंद्रित होती है। एक बार ट्राइफॉस्फोराइलेट होने के बाद, एनालॉग को वायरल पॉलीमरेज़ द्वारा पहचाना जाता है और बढ़ते न्यूक्लिक-एसिड स्ट्रैंड में शामिल किया जाता है; क्योंकि इसमें अगले बंधन के लिए आवश्यक रसायन विज्ञान की कमी होती है, विस्तार रुक जाता है, या प्रतिकृति अन्यथा दूषित हो जाती है। न्यूक्लियोटाइड एनालॉग पहले सक्रियण चरण को बायपास करने के लिए एक फॉस्फेट समूह की आपूर्ति करते हैं और अक्सर सेलुलर वितरण में सहायता के लिए प्रोड्राग के रूप में दिए जाते हैं। अन्य एंटीवायरल वर्ग वायरस-एन्कोडेड एंजाइमों (प्रोटीज़ जो वायरल पॉलीप्रोटीन, पॉलीमरेज़ और इन्फ्लूएंजा न्यूरामिनिडेज़ को संसाधित करते हैं) पर कार्य करते हैं या वायरल प्रवेश और संलयन को अवरुद्ध करते हैं। इन क्रियाविधियों में, चयनात्मकता एक मेजबान प्रक्रिया के बजाय एक वायरल प्रोटीन या एक वायरस-निर्भर सक्रियण चरण को लक्षित करने से आती है।

Clinical relevance

ये क्रियाविधियाँ एचआईवी, हेपेटाइटिस वायरस, हर्पीसवायरस और इन्फ्लूएंजा सहित अन्य के उपचारों को रेखांकित करती हैं, और उन्हें समझना एंटीवायरल परीक्षणों और प्रतिरोध रिपोर्टों की व्याख्या के लिए केंद्रीय है। यह प्रविष्टि एंटीवायरल कैसे काम करते हैं, इस पर एक शैक्षिक संदर्भ है और किसी व्यक्तिगत रोगी के लिए किसी भी चिकित्सा की सिफारिश या खुराक नहीं देती है।

Epidemiology

एचआईवी और हेपेटाइटिस बी और सी वायरस के कारण होने वाले पुराने वायरल संक्रमण दुनिया भर में बहुत बड़ी आबादी को प्रभावित करते हैं, और न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स और अन्य लक्षित एंटीवायरल के विकास ने इनमें से कई संक्रमणों के लिए दृष्टिकोण को काफी बदल दिया है।

History

एंटीवायरल थेरेपी बीसवीं शताब्दी के उत्तरार्ध में न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स के साथ शुरू हुई; गर्ट्रूड एलियन का चयनात्मक रूप से सक्रिय न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स पर काम एक प्रारंभिक मील का पत्थर था। यह क्षेत्र एचआईवी के लिए एंटीरेट्रोवायरल न्यूक्लियोसाइड एनालॉग्स और प्रोटीज़ इनहिबिटर, इन्फ्लूएंजा के लिए न्यूरामिनिडेज़ इनहिबिटर, और बाद में हेपेटाइटिस सी के लिए प्रत्यक्ष-अभिनय एजेंटों के माध्यम से विस्तारित हुआ, जिसमें डी क्लर्क द्वारा अनुमोदित दवाओं और उनके लक्ष्यों को सूचीबद्ध करने वाली समीक्षाएं शामिल हैं।

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

एक न्यूक्लियोसाइड एनालॉग मेजबान के अपने डीएनए संश्लेषण को नुकसान पहुँचाए बिना वायरस को कैसे नुकसान पहुँचा सकता है?

चयनात्मकता अधिमान्य सक्रियण या पहचान से आती है: कुछ एनालॉग्स मुख्य रूप से एक वायरस-एन्कोडेड एंजाइम द्वारा फॉस्फोराइलेट होते हैं, और कई मेजबान पॉलीमरेज़ की तुलना में वायरल पॉलीमरेज़ द्वारा कहीं अधिक आसानी से शामिल होते हैं, जिससे विषाक्त प्रभाव वायरल प्रतिकृति पर केंद्रित होता है।

क्या सभी एंटीवायरल न्यूक्लियोसाइड एनालॉग हैं?

नहीं। न्यूक्लियोसाइड और न्यूक्लियोटाइड एनालॉग एक प्रमुख वर्ग हैं, लेकिन एंटीवायरल में प्रोटीज़ इनहिबिटर, गैर-न्यूक्लियोसाइड पॉलीमरेज़ इनहिबिटर, न्यूरामिनिडेज़ इनहिबिटर, और प्रवेश/संलयन इनहिबिटर भी शामिल हैं, जिनमें से प्रत्येक एक अलग वायरस-विशिष्ट चरण को लक्षित करता है।