एंटीकोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर

एंटीकोलिनस्टेरेज़ दवाएं, या कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर, ऐसे एजेंट हैं जो एंजाइम एसिटाइलकोलिनस्टेरेज़ (और कुछ मामलों में ब्यूटिरिलकोलिनस्टेरेज़) को अवरुद्ध करते हैं, जिससे एसिटाइलकोलिन का टूटना कम हो जाता है और इस प्रकार कोलिनर्जिक सिनैप्स पर इसकी सांद्रता बढ़ जाती है और लंबे समय तक बनी रहती है। क्योंकि वे रिसेप्टर्स को सीधे सक्रिय करने के बजाय अंतर्जात कोलिनर्जिक संचरण को बढ़ाते हैं, वे अप्रत्यक्ष कोलिनोमिमेटिक्स के रूप में कार्य करते हैं। इस वर्ग में चिकित्सीय रूप से उपयोग किए जाने वाले प्रतिवर्ती इनहिबिटर और अपरिवर्तनीय ऑर्गेनोफॉस्फोरस इनहिबिटर शामिल हैं जो विष विज्ञान के लिए केंद्रीय हैं।

Definition

एंटीकोलिनस्टेरेज़ दवाएं एसिटाइलकोलिनस्टेरेज़ (और कभी-कभी ब्यूटिरिलकोलिनस्टेरेज़) के अवरोधक हैं जो एसिटाइलकोलिन के हाइड्रोलिसिस को धीमा कर देते हैं, जिससे इसकी सिनैप्टिक सांद्रता बढ़ जाती है और अप्रत्यक्ष रूप से कोलिनर्जिक संचरण में वृद्धि होती है।

Scope

यह प्रविष्टि कोलिनस्टेरेज़ अवरोधन की क्रियाविधि, प्रतिवर्ती इनहिबिटर (जैसे फ़ाइसोस्टिग्माइन, नियोस्टिग्माइन, पाइरिडोस्टिग्माइन, और केंद्रीय रूप से कार्य करने वाले एजेंट डोनेपेज़िल, रिवास्टिग्माइन, और गैलेंटामाइन) और अपरिवर्तनीय ऑर्गेनोफॉस्फोरस इनहिबिटर के बीच के अंतर, और मस्कैरिनिक और निकोटिनिक साइटों पर कोलिनर्जिक सिग्नलिंग के परिणामस्वरूप प्रवर्धन को शामिल करती है। यह चिकित्सीय वर्ग और इसके विष विज्ञान समकक्ष दोनों को एक वैचारिक स्तर पर मानता है, बिना खुराक या व्यक्तिगत उपचार मार्गदर्शन के।

Core questions

• क्या इनहिबिटर प्रतिवर्ती है या अपरिवर्तनीय, और यह क्रिया की अवधि और पुनर्प्राप्ति को कैसे नियंत्रित करता है?
• क्या एजेंट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करता है, और यह कैसे निर्धारित करता है कि इसके प्रभाव परिधीय हैं या केंद्रीय?
• चिकित्सीय उपयोग के अंतर्निहित समान क्रियाविधि ऑर्गेनोफॉस्फेट विषाक्तता के लिए भी कैसे जिम्मेदार है?

Key concepts

• एसिटाइलकोलिनस्टेरेज़ और ब्यूटिरिलकोलिनस्टेरेज़
• प्रतिवर्ती बनाम अपरिवर्तनीय अवरोधन
• कार्बामाेट इनहिबिटर (फ़ाइसोस्टिग्माइन, नियोस्टिग्माइन, पाइरिडोस्टिग्माइन)
• केंद्रीय रूप से कार्य करने वाले इनहिबिटर (डोनेपेज़िल, रिवास्टिग्माइन, गैलेंटामाइन)
• ऑर्गेनोफॉस्फोरस इनहिबिटर और एंजाइम एजिंग
• अप्रत्यक्ष (एसिटाइलकोलिन-प्रवर्धित) कोलिनोमिमेटिक क्रिया

Mechanisms

एसिटाइलकोलिनस्टेरेज़ सामान्यतः सिनैप्टिक फांक में एसिटाइलकोलिन को हाइड्रोलाइज करके कोलिनर्जिक सिग्नलिंग को समाप्त करता है। एंटीकोलिनस्टेरेज़ दवाएं एंजाइम के सक्रिय स्थल पर कब्जा कर लेती हैं या उसे संशोधित करती हैं, जिससे हाइड्रोलिसिस धीमा हो जाता है और एसिटाइलकोलिन को मस्कैरिनिक और निकोटिनिक रिसेप्टर्स दोनों पर लंबे समय तक जमा होने और कार्य करने की अनुमति मिलती है। प्रतिवर्ती इनहिबिटर, जिनमें नियोस्टिग्माइन जैसे कार्बामाेट्स और डोनेपेज़िल जैसे केंद्रीय रूप से प्रवेश करने वाले एजेंट शामिल हैं, समय के साथ एंजाइम से अलग हो जाते हैं। अपरिवर्तनीय ऑर्गेनोफॉस्फोरस इनहिबिटर एक सहसंयोजक बंधन बनाते हैं जो, एजिंग नामक प्रक्रिया के बाद, अनिवार्य रूप से स्थायी हो जाता है, जिससे लंबे समय तक और संभावित रूप से जानलेवा कोलिनर्जिक अतिरेक होता है (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018)।

Clinical relevance

कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर साहित्य में वर्णित कई क्षेत्रों में दिखाई देते हैं, जिनमें अल्जाइमर रोग का लक्षणात्मक उपचार (Birks, 2006) और कुछ न्यूरोमस्कुलर ब्लॉक का प्रतिलोमन शामिल है, जबकि यही क्रियाविधि विष विज्ञान में ऑर्गेनोफॉस्फेट और कार्बामाेट विषाक्तता का आधार है (Eddleston et al., 2008)। यह प्रविष्टि शैक्षिक उद्देश्यों के लिए साझा क्रियाविधि की व्याख्या करती है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

तीव्र ऑर्गेनोफॉस्फोरस कीटनाशक विषाक्तता, जो अपरिवर्तनीय कोलिनस्टेरेज़ अवरोधन के माध्यम से कार्य करती है, को दुनिया भर में विषाक्तता से होने वाली मौतों का एक प्रमुख कारण बताया गया है, जिसमें निम्न और मध्यम आय वाले देशों के कृषि क्षेत्रों में विशेष रूप से भारी बोझ है (Eddleston et al., 2008)।

Evidence & guidelines

व्यवस्थित-समीक्षा साक्ष्य अल्जाइमर रोग में कोलिनस्टेरेज़-इनहिबिटर वर्ग को संबोधित करते हैं, संज्ञानात्मक और वैश्विक परिणामों की जांच करते हैं (Birks, 2006), जबकि ऑर्गेनोफॉस्फेट विषाक्तता के प्रबंधन को नैदानिक समीक्षाओं में संक्षेपित किया गया है (Eddleston et al., 2008)। अंतर्निहित क्रियाविधि कोलिनर्जिक संचरण पर क्लासिक कार्य पर आधारित है (Dale, 1934) और मानक औषध विज्ञान संदर्भों में समेकित है (Brunton et al., 2018)।

History

फ़ाइसोस्टिग्माइन, कैलाबार बीन से प्राप्त एक एल्कलॉइड, प्रोटोटाइप प्रतिवर्ती कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर था और इसने अप्रत्यक्ष कोलिनोमिमेटिक क्रिया की अवधारणा को स्थापित करने में मदद की। बीसवीं सदी के मध्य में ऑर्गेनोफॉस्फोरस यौगिकों के संश्लेषण ने कीटनाशकों के रूप में उपयोग किए जाने वाले शक्तिशाली अपरिवर्तनीय इनहिबिटर और कोलिनर्जिक संकट की विष विज्ञान संबंधी समझ दोनों का उत्पादन किया, जबकि बाद के दशकों में संज्ञानात्मक विकारों के लिए जांच किए गए केंद्रीय रूप से कार्य करने वाले प्रतिवर्ती इनहिबिटर पेश किए गए (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008)।

Debates

अल्जाइमर रोग में कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर का लाभ चिकित्सकीय रूप से कितना सार्थक है?

व्यवस्थित-समीक्षा साक्ष्य संज्ञानात्मक और वैश्विक मापों पर मापने योग्य प्रभाव दिखाते हैं, लेकिन प्रतिकूल प्रभावों के मुकाबले लाभ का आकार और नैदानिक महत्व, साहित्य में चल रही चर्चा का विषय बना हुआ है।

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर को अप्रत्यक्ष कोलिनोमिमेटिक्स क्यों कहा जाता है?

वे स्वयं कोलिनर्जिक रिसेप्टर्स को सक्रिय नहीं करते हैं; इसके बजाय वे उस एंजाइम को अवरुद्ध करते हैं जो एसिटाइलकोलिन को तोड़ता है, ताकि शरीर का अपना एसिटाइलकोलिन जमा हो जाए और बढ़े हुए कोलिनर्जिक प्रभाव उत्पन्न करे।

प्रतिवर्ती और अपरिवर्तनीय कोलिनस्टेरेज़ इनहिबिटर में क्या अंतर है?

प्रतिवर्ती इनहिबिटर एंजाइम को अस्थायी रूप से बांधते हैं और मिनटों से घंटों में अलग हो जाते हैं, जबकि अपरिवर्तनीय ऑर्गेनोफॉस्फोरस इनहिबिटर एक सहसंयोजक बंधन बनाते हैं जो, एजिंग के बाद, एंजाइम को अनिवार्य रूप से स्थायी रूप से निष्क्रिय कर देता है जब तक कि नया एंजाइम संश्लेषित नहीं हो जाता।