Ancrage moléculaire et criblage virtuel

L'ancrage moléculaire prédit la manière dont une petite molécule se lie à une cible, et le criblage virtuel applique cette méthode et des méthodes connexes pour classer de vastes bibliothèques de composés candidats.

Definition

Méthodes computationnelles qui prédisent la conformation liée et l'affinité relative des ligands pour une cible macromoléculaire et utilisent ces prédictions pour prioriser les molécules candidates.

Scope

Couvre le problème de l'ancrage, à savoir la prédiction de la pose de liaison et de l'affinité, les algorithmes de recherche conformationnelle, les fonctions de score et leurs limites, ainsi que le criblage virtuel de bibliothèques de composés basé sur la structure et basé sur le ligand. Se concentre sur les applications de la conception de médicaments assistée par ordinateur.

Core questions

• Comment la pose de liaison d'un ligand est-elle recherchée et prédite au sein d'un site cible ?
• Comment les fonctions de score estiment-elles l'affinité de liaison, et pourquoi sont-elles imparfaites ?
• Comment le criblage virtuel trie-t-il efficacement de vastes bibliothèques ?
• Quand les approches basées sur la structure sont-elles appropriées par rapport aux approches basées sur le ligand ?

Key theories

Génération et évaluation des poses

L'ancrage décompose la prédiction de liaison en la recherche de poses de ligand plausibles et leur évaluation à l'aide d'une fonction approximative qui équilibre la précision et la vitesse nécessaire pour cribler de nombreuses molécules.

Triage par criblage virtuel

Le classement computationnel filtre de vastes bibliothèques pour obtenir un ensemble gérable de candidats prometteurs pour les tests expérimentaux, en utilisant l'ancrage basé sur la structure ou la similarité basée sur le ligand.

Clinical relevance

L'ancrage et le criblage virtuel sont des outils fondamentaux de la découverte de médicaments basée sur la structure, aidant à identifier et à prioriser les composés « hit » et « lead » et à rationaliser la liaison, concentrant ainsi les campagnes expérimentales coûteuses.

History

Commençant avec le programme DOCK de Kuntz au début des années 1980, l'ancrage a mûri parallèlement à l'accroissement des bases de données structurales et de la puissance de calcul ; les fonctions de score et les protocoles de criblage virtuel sont devenus centraux dans la découverte pharmaceutique à partir des années 1990.

Debates

Fiabilité des fonctions de score

Les fonctions de score échangent la rigueur physique contre la vitesse et ne classent souvent les actifs que modestement mieux que le hasard pour l'affinité ; par conséquent, leur fiabilité prédictive et les meilleures pratiques de validation restent débattues.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Un bon score d'ancrage garantit-il un liant fort ?

Non ; les fonctions de score sont approximatives et sujettes aux faux positifs. L'ancrage est donc mieux utilisé pour enrichir et prioriser les candidats plutôt que pour prédire précisément les affinités sans confirmation expérimentale.

Quelle est la différence entre l'ancrage et le criblage virtuel ?

L'ancrage prédit comment un ligand se lie à une cible, tandis que le criblage virtuel applique l'ancrage ou d'autres modèles à travers une vaste bibliothèque pour sélectionner les composés à tester.