Modélisation QSAR et des propriétés

Les relations quantitatives structure-activité et structure-propriété construisent des modèles statistiques qui prédisent l'activité ou la propriété d'une molécule à partir de descripteurs numériques de sa structure.

Definition

Modèles empiriques, basés sur les données, qui relient la structure moléculaire, encodée sous forme de descripteurs, à une propriété mesurée ou à une activité biologique à des fins prédictives.

Scope

Couvre la construction des modèles QSAR et QSPR, les descripteurs et les algorithmes d'apprentissage qu'ils utilisent, l'importance centrale de la validation et du domaine d'applicabilité, ainsi que les applications à l'activité biologique et aux propriétés physicochimiques et ADMET. Distingue les modèles classiques interprétables des modèles modernes basés sur l'apprentissage automatique.

Core questions

• Comment l'activité biologique ou une propriété est-elle corrélée aux descripteurs moléculaires ?
• Comment les modèles QSAR sont-ils validés pour garantir une prédictivité authentique ?
• Qu'est-ce que le domaine d'applicabilité et pourquoi est-il important ?
• En quoi les modèles QSAR classiques et les modèles modernes d'apprentissage automatique diffèrent-ils ?

Key theories

Analyse de Hansch

Corréle l'activité biologique avec des descripteurs physicochimiques tels que la lipophilie et les paramètres électroniques et stériques, fondant ainsi la relation quantitative structure-activité.

Validation et domaine d'applicabilité

Une QSAR fiable exige une validation externe rigoureuse et un domaine d'applicabilité défini, car les modèles extrapolent mal aux structures différentes de leurs données d'entraînement.

Clinical relevance

Les modèles QSAR et de propriétés guident l'optimisation des têtes de série, priorisent les composés pour la synthèse et les tests, et prédisent l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité ; ils éclairent également l'évaluation réglementaire de la sécurité chimique.

History

Fondée par l'analyse de Hansch et Fujita en 1964, corrélant l'activité avec des paramètres physicochimiques, la QSAR s'est développée à travers des variantes tridimensionnelles et d'apprentissage automatique, l'OCDE codifiant par la suite les principes de validation pour un usage réglementaire.

Debates

Rigueur de la validation et surapprentissage

Des statistiques d'ajustement interne élevées peuvent masquer une faible prédictivité réelle ; d'où l'accent soutenu mis sur la validation externe et la définition appropriée du domaine d'applicabilité, et les débats qui en découlent.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Alexander Tropsha
• Johann Gasteiger

Seminal works

• hansch1964
• tropsha2010

Frequently asked questions

Qu'est-ce que le domaine d'applicabilité d'un modèle QSAR ?

C'est la région de l'espace chimique, définie par les données d'entraînement, au sein de laquelle les prédictions du modèle sont considérées comme fiables ; les prédictions pour des molécules très différentes doivent être traitées avec prudence.

Comment un modèle QSAR est-il correctement validé ?

Au-delà de la validation croisée interne, il doit être testé sur un ensemble externe de composés non utilisés lors de l'entraînement, car de bonnes statistiques internes seules ne garantissent pas la performance prédictive.