Découverte et conception rationnelle de médicaments
La découverte et la conception rationnelle de médicaments constituent le domaine de la chimie médicinale qui s'intéresse à la manière dont de nouvelles molécules thérapeutiques sont identifiées et délibérément conçues. Ce domaine couvre l'ensemble du processus, depuis le choix d'une cible biologique, le criblage de chimiothèques pour identifier des composés actifs, jusqu'à l'optimisation de ces composés en candidats présentant la puissance, la sélectivité et les propriétés pharmacocinétiques (drug-like properties) nécessaires à leur développement. La conception rationnelle intègre à ce processus un raisonnement guidé par la structure et le mécanisme d'action, en utilisant la connaissance de la cible et des principes physico-chimiques plutôt que le seul hasard.
Definition
La découverte de médicaments est le processus échelonné d'identification de composés chimiques qui modulent une cible biologique et de leur développement en médicaments candidats ; la conception rationnelle (ou basée sur la structure) de médicaments est l'utilisation de la connaissance de la structure de la cible et des déterminants du comportement pharmacocinétique (drug-like behaviour) pour concevoir et optimiser délibérément ces composés.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers le processus moderne de découverte de médicaments en tant que sujet méthodologique : identification de la cible, criblage à haut débit, identification et validation des molécules actives (hits), optimisation des molécules têtes de série (leads), ainsi que les méthodes computationnelles et structurales (docking, criblage virtuel) qui guident de plus en plus chaque étape. Il s'agit d'une vue d'ensemble de référence ; les sujets détaillés qui en découlent contiennent les éléments essentiels de travail. Il n'aborde pas la posologie clinique ni la thérapie individualisée.
Sub-topics
Core questions
- Quelle cible biologique un médicament devrait-il cibler, et sa modulation est-elle susceptible d'être thérapeutique et sûre ?
- Comment les points de départ chimiques (hits) sont-ils trouvés, et comment distingue-t-on une activité authentique des artefacts ?
- Comment les molécules actives précoces sont-elles optimisées en molécules têtes de série (leads) et en candidats présentant une puissance, une sélectivité et des propriétés pharmacocinétiques (drug-like properties) adéquates ?
- Comment les méthodes structurales et computationnelles guident-elles la conception plutôt que de s'appuyer uniquement sur le criblage empirique ?
Key concepts
- Cible médicamenteuse (Druggable target)
- Molécules actives (Hit compounds) et têtes de série (lead compounds)
- Relation structure-activité (SAR)
- Propriétés pharmacocinétiques (Drug-likeness) et ADME
- Découverte phénotypique versus basée sur la cible
- Criblage virtuel et docking moléculaire
- Sélectivité et puissance
Key theories
- Conception de médicaments basée sur la structure (rationnelle)
- La connaissance tridimensionnelle du site de liaison d'une cible est utilisée pour raisonner et concevoir des ligands qui le complètent, faisant passer la découverte d'un criblage purement empirique à une conception guidée par le mécanisme ; le calcul est devenu central dans ce paradigme.
- Propriétés pharmacocinétiques (Drug-likeness) et la règle de cinq
- Des limites physico-chimiques empiriques sur le poids moléculaire, la lipophilie et les donneurs/accepteurs de liaisons hydrogène prédisent l'absorption orale et orientent la sélection des composés à développer, intégrant les préoccupations de développabilité (developability) dès le début de la conception.
Mechanisms
La découverte procède généralement par étapes. Une cible est sélectionnée et validée ; des chimiothèques sont criblées (expérimentalement ou in silico) pour trouver des molécules actives (hits) ; les hits sont confirmés et classés ; les chémotypes prometteurs sont optimisés en molécules têtes de série (leads) par modification chimique itérative guidée par les relations structure-activité ; et les candidats sont caractérisés pour leurs propriétés pharmacocinétiques (drug-like properties). Deux grandes stratégies coexistent : la découverte basée sur la cible (target-based discovery) part d'une cible moléculaire définie, tandis que la découverte phénotypique (phenotypic discovery) recherche un effet cellulaire ou organismal sans présupposer le mécanisme. Une analyse historique de la manière dont les premiers médicaments de leur classe (first-in-class) récents sont apparus montre que les deux voies ont été productives, c'est pourquoi ce domaine les considère comme complémentaires plutôt que concurrentes.
Clinical relevance
Les médicaments utilisés en pratique clinique sont le résultat de ce processus de découverte et de conception ; comprendre ses étapes aide donc à évaluer pourquoi les médicaments possèdent les propriétés et les limitations qui leur sont propres. Ce domaine est de référence et éducatif : il décrit comment les médicaments candidats sont générés et caractérisés, et ne constitue pas une base pour la prescription ou les décisions de traitement individuelles.
Evidence & guidelines
La littérature ici est largement constituée de revues méthodologiques plutôt que de preuves issues d'essais cliniques. Les points de référence influents incluent les analyses du nombre de cibles médicamenteuses exploitables existantes, les analyses rétrospectives de la manière dont les nouveaux médicaments ont été réellement découverts, et les lignes directrices physico-chimiques (la règle de cinq) qui ont façonné la sélection des composés. Celles-ci décrivent la pratique et la méthode plutôt que de constituer des directives cliniques.
History
La découverte précoce de médicaments était dominée par la sérendipité et le criblage de produits naturels. À la fin du XXe siècle, les avancées en biologie moléculaire ont rendu les cibles spécifiques accessibles, l'automatisation a permis le criblage à haut débit de grandes chimiothèques, et la croissance de la détermination de la structure des protéines et de la puissance de calcul a rendu la conception basée sur la structure et la conception computationnelle pratiques. La règle de cinq de Lipinski en 1997 a cristallisé le mouvement visant à considérer la développabilité (developability) dès le début, et des analyses rétrospectives ultérieures ont clarifié la manière dont les approches basées sur la cible et phénotypiques ont chacune contribué aux médicaments parvenant aux patients.
Debates
- Criblage basé sur la cible versus criblage phénotypique
- La découverte basée sur la cible offre une clarté mécanistique mais peut manquer des composés agissant par une biologie inattendue ; le criblage phénotypique peut capturer l'efficacité in-context à un coût de mécanisme inconnu. Une analyse rétrospective des médicaments de première classe (first-in-class drugs) a relancé le débat sur leur productivité relative.
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre la découverte de médicaments et la conception rationnelle de médicaments ?
- La découverte de médicaments est le processus global de recherche et de développement de nouveaux médicaments, qui peut inclure le criblage et des découvertes fortuites ; la conception rationnelle de médicaments est le sous-ensemble de ce travail dans lequel la connaissance de la structure de la cible et des propriétés pharmacocinétiques (drug-like properties) est utilisée pour concevoir et optimiser délibérément les composés.
- Quelles sont les principales étapes du processus de découverte ?
- Globalement : l'identification et la validation d'une cible, le criblage pour trouver des molécules actives (hits), la confirmation et la validation de ces hits, leur optimisation en molécules têtes de série (leads) et en candidats, et la caractérisation de leurs propriétés pharmacocinétiques (ADME) avant le développement.