Épissage de l'ARN et épissage alternatif

L'épissage est le processus qui élimine les introns d'un pré-ARNm et assemble les exons restants en une séquence codante continue. Lorsque le même pré-ARNm peut être épissé de plusieurs manières — épissage alternatif —, un seul gène peut donner naissance à de multiples ARNm et protéines distincts, augmentant considérablement la capacité de codage du génome et constituant un niveau majeur de régulation génique.

Definition

L'épissage de l'ARN est l'élimination des introns et la ligature des exons dans un pré-ARNm pour former une séquence codante mature ; l'épissage alternatif est l'utilisation régulée de différents sites d'épissage de sorte qu'un gène produise de multiples isoformes d'ARNm et de protéines.

Scope

Ce sujet aborde la chimie et la machinerie de l'épissage du pré-ARNm par le splicéosome, les modèles et la régulation de l'épissage alternatif, sa contribution à la diversité du protéome, et les introns auto-épissables en tant que précédents catalytiques. Il traite l'épissage comme un sujet régulatoire et structurel en biologie moléculaire et a une visée de référence éducative, non de conseil clinique.

Core questions

• Comment le splicéosome reconnaît-il les jonctions exon-intron et catalyse-t-il l'élimination des introns ?
• Comment l'épissage alternatif permet-il à un gène d'encoder de nombreuses protéines ?
• Quels signaux et protéines régulatrices contrôlent l'utilisation des sites d'épissage ?
• Comment les erreurs d'épissage et la dérégulation contribuent-elles aux maladies ?

Key concepts

• Introns et exons
• Splicéosome (petites ribonucléoprotéines nucléaires)
• Sites d'épissage 5' et 3' et point de branchement
• Saut d'exon et choix alternatif de site d'épissage
• Protéines régulatrices de l'épissage (par ex. familles SR et hnRNP)
• Diversité des isoformes et expansion du protéome
• Introns auto-épissables

Key theories

ARN catalytique dans l'épissage

La découverte qu'un intron de groupe I peut s'exciser sans protéine a établi que l'ARN peut catalyser la chimie de transfert de phosphoryle de l'épissage, préfigurant le cœur catalytique du splicéosome centré sur l'ARN.

Mechanisms

La majeure partie de l'épissage du pré-ARNm est réalisée par le splicéosome, un grand complexe dynamique de petites ribonucléoprotéines nucléaires et de protéines qui s'assemble sur chaque intron, reconnaît le site d'épissage 5', le point de branchement et le site d'épissage 3', et catalyse deux réactions de transestérification qui excisent l'intron sous forme de lasso et joignent les exons flanquants. Le choix des sites n'est pas fixe : des protéines régulatrices se liant à des séquences amplificatrices (enhancer) et silencieuses (silencer) orientent la machinerie vers l'inclusion ou le saut d'exons particuliers, produisant des isoformes alternatives de manière spécifique au type cellulaire et au stade de développement. Dans les génomes de vertébrés, l'épissage alternatif est omniprésent et constitue une source majeure de diversité du transcriptome et du protéome. La chimie de l'épissage a un précédent d'ARN catalytique dans les introns auto-épissables, qui s'éliminent sans l'intervention du splicéosome.

Clinical relevance

Les mutations qui perturbent les sites d'épissage ou les régulateurs d'épissage sont à l'origine ou modifient de nombreuses maladies génétiques et cancers, et les molécules modulatrices de l'épissage sont devenues une stratégie thérapeutique. Cette entrée présente cette biologie comme un contexte éducatif et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

La découverte, à la fin des années 1970, que les gènes sont divisés en exons et introns a impliqué l'existence d'un mécanisme pour éliminer les introns, et le splicéosome a ensuite été caractérisé comme la machinerie responsable. La reconnaissance que l'épissage peut se produire selon des schémas alternatifs l'a transformé d'une simple étape de maturation en un mécanisme régulateur central, et des études à l'échelle du génome ont ensuite montré à quel point les transcriptomes de vertébrés l'exploitent. La découverte antérieure des introns auto-épissables a montré que la chimie sous-jacente peut être catalysée par l'ARN.

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Thomas Cech
• Adrian Krainer
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• kruger-1982
• nilsen-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'épissage et l'épissage alternatif ?

L'épissage élimine les introns et joint les exons pour former un ARNm mature ; l'épissage alternatif se produit lorsque le même pré-ARNm est épissé de plusieurs manières, de sorte qu'un gène peut produire plusieurs isoformes d'ARNm et de protéines différentes.

Quelle machinerie réalise la majeure partie de l'épissage du pré-ARNm ?

Le splicéosome, un grand complexe de petites ribonucléoprotéines nucléaires et de protéines associées qui reconnaît les sites d'épissage et catalyse l'élimination des introns.