Anatomie des gènes : Exons, introns et variants d'épissage

Les gènes eucaryotes sont segmentés : leurs instructions codant des protéines (exons) sont interrompues par des séquences non codantes (introns) qui sont transcrites mais ensuite éliminées avant l'utilisation du message. En choisissant quels exons conserver, un seul gène peut produire plusieurs ARNm et protéines distincts par épissage alternatif, faisant de l'anatomie exon-intron une source majeure de complexité biologique.

Definition

Les exons sont les segments d'un gène conservés dans l'ARN mature, les introns sont les segments intermédiaires éliminés pendant le traitement de l'ARN, et les variants d'épissage (isoformes) sont les transcrits matures distincts produits lorsque les exons d'un gène sont assemblés selon différentes combinaisons.

Scope

Ce sujet aborde l'architecture exon-intron des gènes, le processus d'épissage qui élimine les introns et relie les exons, ainsi que l'épissage alternatif comme mécanisme générant de multiples variants de transcrits à partir d'un seul gène. Il traite de l'anatomie des gènes comme matériel de référence et éducatif ; les mécanismes des maladies liées à l'épissage sont décrits en termes généraux plutôt que comme des directives cliniques.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue un exon d'un intron ?
• Comment l'épissage élimine-t-il les introns et relie-t-il les exons avec précision ?
• Comment l'épissage alternatif produit-il plusieurs protéines à partir d'un seul gène ?
• Pourquoi la perturbation d'un site d'épissage modifie-t-elle la fonction d'un gène ?

Key concepts

• Exon
• Intron
• Gène segmenté (interrompu)
• Épissage du pré-ARNm et le splicéosome
• Sites donneur et accepteur d'épissage
• Épissage alternatif
• Isoforme de transcrit
• Exons constitutifs versus alternatifs

Mechanisms

Après la transcription, le splicéosome reconnaît les séquences aux frontières des introns — les sites donneur (5') et accepteur (3') d'épissage — et excise chaque intron, ligaturant les exons flanquants en un ARN mature continu. L'inclusion des exons étant régulée, un gène peut assembler différentes combinaisons de ses exons dans différentes cellules ou conditions, produisant ainsi des variants d'épissage alternatifs à partir d'un même locus ; cela étend considérablement la capacité de codage protéique du génome. Le profil d'épissage alternatif est lui-même variable sur le plan évolutif et spécifique aux tissus, contribuant aux différences entre les types cellulaires et les espèces.

Clinical relevance

Les variants qui se situent dans les sites d'épissage ou qui créent ou détruisent des signaux d'épissage peuvent modifier les exons inclus et, par conséquent, altérer ou abolir le produit d'un gène, ce qui fait des variants affectant l'épissage une classe importante dans l'interprétation des variants. Ce sujet décrit la base structurelle de ces effets à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de conseils diagnostiques ou thérapeutiques.

Epidemiology

L'épissage alternatif est omniprésent : la grande majorité des gènes humains multi-exons produisent plus d'un variant d'épissage, et la prévalence et le profil d'épissage diffèrent nettement selon les tissus et les espèces de vertébrés, ce qui en fait une caractéristique quasi universelle de l'expression génique eucaryote plutôt qu'une exception.

Evidence & guidelines

Le modèle du gène segmenté repose sur la démonstration directe que les séquences d'ARNm sont discontinues par rapport à leurs gènes, et l'étendue de l'épissage alternatif a été quantifiée par des études à l'échelle du transcriptome, montrant à la fois sa prévalence et sa divergence évolutive entre les espèces.

History

En 1977, deux groupes ont montré indépendamment que les ARNm de l'adénovirus étaient épissés à partir de segments séparés sur le génome, révélant que les gènes peuvent être interrompus par des introns ; cela a renversé l'hypothèse de colinéarité et a conduit au concept de gène segmenté. Des travaux ultérieurs ont établi l'épissage comme un processus régulé et l'épissage alternatif comme un générateur répandu de diversité du protéome.

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Susan Berget
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• berget-1977
• nilsen-graveley-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

Les introns sont-ils de simples éléments de remplissage inutiles ?

Non. Les introns sont éliminés du message mature, mais ils portent des signaux d'épissage, peuvent héberger des éléments régulateurs et des ARN non codants, et leur présence permet l'épissage alternatif, ce qui en fait des parties fonctionnellement importantes de l'anatomie génique.

Comment un gène peut-il produire plusieurs protéines ?

Par épissage alternatif : en incluant ou en sautant certains exons, la cellule assemble différents ARNm matures à partir du même gène, chacun pouvant être traduit en une isoforme protéique distincte.