Domaines protéiques et interactions de signalisation

La spécificité de la signalisation cellulaire repose en grande partie sur des domaines d'interaction protéique modulaires — des unités compactes se repliant de manière indépendante, tels que les domaines SH2, SH3, PTB, PH et PDZ — qui reconnaissent des motifs de séquence particuliers, des modifications post-traductionnelles ou des lipides membranaires. En combinant ces domaines, les protéines sont intégrées dans des réseaux de signalisation définis.

Definition

Un domaine d'interaction de signalisation est une région protéique modulaire, se repliant de manière indépendante, qui assure une interaction de liaison spécifique — reconnaissant un motif peptidique défini, une modification post-traductionnelle ou un lipide membranaire — et lie ainsi les protéines de signalisation en voies.

Scope

Ce sujet aborde le concept des domaines d'interaction modulaires, les principales familles de domaines et ce que chacune reconnaît, et comment les combinaisons de domaines créent la connectivité et la spécificité des voies de signalisation, avec la signalisation des récepteurs tyrosine kinases comme exemple détaillé. Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique.

Core questions

• Comment les domaines modulaires génèrent-ils la spécificité de la transduction du signal ?
• Quels types de marques les domaines d'interaction reconnaissent-ils ?
• Comment la combinaison de domaines dans une seule protéine connecte-t-elle un réseau de signalisation ?

Key concepts

• Domaines d'interaction modulaires
• Domaines SH2 (reconnaissance de la phosphotyrosine)
• Domaines SH3 (reconnaissance des motifs riches en proline)
• Domaines PTB
• Domaines PH (liaison aux phosphoinositides membranaires)
• Domaines PDZ (reconnaissance des motifs C-terminaux)
• Assemblage combinatoire de domaines et connectivité des réseaux

Mechanisms

De nombreuses protéines de signalisation sont des mosaïques de petits domaines d'interaction, chacun se liant à une cible définie, de sorte que la protéine globale se comporte comme un connecteur programmable. Les domaines SH2 reconnaissent des motifs spécifiques contenant de la phosphotyrosine et couplent ainsi la signalisation à la phosphorylation de la tyrosine ; les domaines SH3 se lient aux séquences riches en proline ; les domaines PTB reconnaissent la phosphotyrosine et les résidus adjacents ; les domaines PH se lient à des phosphoinositides membranaires particuliers pour localiser les protéines aux membranes ; et les domaines PDZ reconnaissent les motifs carboxy-terminaux des protéines partenaires (Pawson & Nash, 2003). Étant donné que ces domaines reconnaissent les modifications post-traductionnelles, une enzyme qui ajoute ou supprime une modification peut rapidement réorganiser l'assemblage des partenaires (Seet et al., 2006). Les récepteurs tyrosine kinases illustrent cette logique : l'autophosphorylation induite par le ligand crée des sites d'ancrage de phosphotyrosine qui recrutent des protéines à domaines SH2 et PTB, initiant ainsi un complexe de signalisation en aval (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Les domaines d'interaction définissent la manière dont les signaux des facteurs de croissance et d'autres signaux sont propagés, et les mutations ou phosphorylations aberrantes qui altèrent la liaison médiée par les domaines sont étudiées dans des contextes pathologiques, y compris le cancer (Lemmon & Schlessinger, 2010). Cette entrée décrit ces principes de liaison comme des connaissances de référence, et non comme des directives cliniques.

Evidence & guidelines

Le sujet s'appuie sur des revues de signalisation cellulaire et de biologie structurale concernant les domaines d'interaction modulaires (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) plutôt que sur des directives cliniques.

History

La vision modulaire des protéines de signalisation a émergé à la fin des années 1980 et dans les années 1990 avec la reconnaissance que les domaines SH2 et SH3 sont des modules de liaison transférables, conduisant à un modèle général selon lequel les réseaux de signalisation sont assemblés à partir de combinaisons de domaines d'interaction (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

Que reconnaît un domaine SH2 ?

Un domaine SH2 se lie à de courts motifs peptidiques contenant une tyrosine phosphorylée, ce qui lui permet de coupler la signalisation aux événements de phosphorylation de la tyrosine.

Pourquoi les domaines d'interaction sont-ils décrits comme modulaires ?

Chaque domaine se replie et fonctionne de manière indépendante, il peut donc être combiné avec d'autres domaines dans de nombreuses protéines, permettant aux cellules de construire diverses connexions de signalisation à partir d'un ensemble limité d'unités de reconnaissance.