Signalisation du phosphatidylinositol

La signalisation du phosphatidylinositol utilise une famille de phospholipides membranaires — les phosphoinositides — à la fois comme sources régulées de seconds messagers et comme marques d'ancrage qui recrutent des protéines de signalisation vers des membranes spécifiques. La phosphorylation réversible du groupe de tête inositol génère des espèces lipidiques distinctes qui organisent des processus allant de la signalisation des facteurs de croissance au trafic membranaire.

Definition

La signalisation du phosphatidylinositol est la phosphorylation, l'hydrolyse et la déphosphorylation régulées des phospholipides d'inositol dans les membranes cellulaires pour produire des seconds messagers et des sites d'ancrage lipidiques qui contrôlent la signalisation intracellulaire.

Scope

Ce sujet couvre la structure et l'interconversion des phosphoinositides, les deux branches les mieux caractérisées de leur signalisation — la génération de seconds messagers solubles par la phospholipase C et la génération de lipides 3-phosphorylés par la PI3-kinase — et la manière dont les domaines de liaison aux lipides lisent ces signaux. Les liens avec les maladies en aval sont fournis à titre de référence uniquement.

Core questions

• Comment les différentes espèces de phosphoinositides sont-elles générées et interconverties ?
• Comment les phosphoinositides agissent-ils à la fois comme précurseurs de seconds messagers et comme étiquettes d'adresse membranaire ?
• Comment la branche PI3-kinase est-elle couplée aux effecteurs en aval ?

Key concepts

• Le phosphatidylinositol et ses dérivés phosphorylés (PIPs)
• La phospholipase C, l'IP3 et le diacylglycérol
• La phosphoinositide 3-kinase (PI3K)
• Le PIP3 comme signal d'ancrage membranaire
• Le recrutement d'effecteurs par les domaines PH
• Les phosphatases lipidiques (par exemple, la réaction de PTEN) comme contre-régulateurs

Mechanisms

Le phosphatidylinositol porte un groupe de tête inositol dont les groupements hydroxyle peuvent être phosphorylés de manière réversible à plusieurs positions, produisant un ensemble d'espèces de phosphoinositides distinctes qui marquent différentes membranes et recrutent des protéines spécifiques (Di Paolo & De Camilli, 2006). Dans une branche, la phospholipase C clive le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en inositol trisphosphate (IP3), un messager soluble qui libère le calcium intracellulaire, et en diacylglycérol retenu dans la membrane, qui active la protéine kinase C. Dans une seconde branche, la phosphoinositide 3-kinase phosphoryle la position 3 du cycle inositol pour générer des lipides 3-phosphorylés tels que le PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001). Le PIP3 agit comme un signal d'ancrage qui recrute des protéines à domaine d'homologie pleckstrine vers la membrane, couplant le signal lipidique aux kinases en aval; le réseau AKT/PKB est un lecteur principal de ce signal et l'intègre dans les réponses de croissance et de survie (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Les phosphatases lipidiques inversent ces modifications et terminent ou modulent ainsi le signal.

Clinical relevance

L'axe PI3K-AKT est l'un des réseaux de signalisation de croissance et de survie les plus étudiés, et ses composants sont fréquemment examinés dans la recherche sur le cancer car leur dérégulation peut soutenir la signalisation proliférative (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Cette entrée décrit la voie comme une connaissance de référence et ne fournit pas de conseils diagnostiques ou thérapeutiques.

Evidence & guidelines

Le sujet est basé sur des revues de biochimie et de biologie cellulaire concernant le métabolisme des phosphoinositides et la voie PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) plutôt que sur des lignes directrices cliniques.

History

Les phospholipides d'inositol ont été reconnus comme un système de signalisation dans les années 1980 avec la voie phospholipase C / IP3 / diacylglycérol, et la découverte de la phosphoinositide 3-kinase et de ses produits 3-phosphorylés à la fin des années 1980 et dans les années 1990 a ouvert la branche PI3K, désormais centrale, de la signalisation lipidique (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les branches PLC et PI3K de la signalisation des phosphoinositides ?

La branche phospholipase C hydrolyse le PIP2 en IP3, un messager soluble, et en diacylglycérol membranaire, tandis que la branche PI3K phosphoryle les lipides d'inositol en position 3 pour créer des sites d'ancrage membranaire tels que le PIP3.

Pourquoi les phosphoinositides sont-ils décrits comme des étiquettes d'adresse membranaire ?

Différentes espèces phosphorylées sont enrichies sur différentes membranes et sont reconnues par des domaines de liaison lipidique spécifiques, ce qui les aide à recruter des protéines de signalisation vers le bon emplacement.