Régulation allostérique

La régulation allostérique est le contrôle de l'activité d'une enzyme par une molécule qui se lie à un site autre que le site actif. La liaison de cet effecteur modifie la forme de l'enzyme et donc son activité catalytique, permettant aux voies métaboliques de répondre rapidement à des signaux tels que l'accumulation d'un produit final. L'allostérie est l'un des mécanismes les plus rapides et les plus répandus par lesquels les cellules régulent leur métabolisme.

Definition

La régulation allostérique est la modulation de l'activité catalytique d'une enzyme par la liaison d'une molécule effectrice à un site distinct du site actif, ce qui altère la conformation de l'enzyme et, par conséquent, son affinité pour le substrat ou sa vitesse de catalyse.

Scope

Cette entrée couvre la définition des sites allostériques et des effecteurs, la liaison coopérative dans les enzymes multisubunitaires, les deux modèles quantitatifs classiques (concerté et séquentiel), et l'inhibition par rétroaction comme rôle biologique canonique. Elle traite l'allostérie comme un sujet d'enzymologie et ne fournit pas de conseils cliniques ou pharmacologiques.

Core questions

• Comment la liaison à un site peut-elle modifier l'activité d'un site actif distant ?
• Pourquoi de nombreuses enzymes régulées présentent-elles une cinétique sigmoïde plutôt qu'hyperbolique ?
• Comment les modèles concerté et séquentiel expliquent-ils différemment la coopérativité ?
• Comment l'inhibition par rétroaction utilise-t-elle l'allostérie pour maintenir l'équilibre des voies métaboliques ?

Key concepts

• Site allostérique versus site actif
• Effecteurs allostériques (activateurs et inhibiteurs)
• Coopérativité et cinétique sigmoïde
• États tendu (T) et relâché (R)
• Effets homotropes et hétérotropes
• Inhibition par rétroaction (par le produit final)

Key theories

Modèle concerté (MWC)

Monod, Wyman et Changeux ont proposé qu'un oligomère symétrique bascule toutes les sous-unités ensemble entre un état tendu (faible affinité) et un état relâché (haute affinité), les effecteurs déplaçant l'équilibre préexistant entre les deux états.

Modèle séquentiel (KNF)

Koshland, Nemethy et Filmer ont proposé que la liaison du ligand induise un changement conformationnel dans une sous-unité qui altère progressivement les sous-unités voisines, permettant des états intermédiaires et une forme graduelle de coopérativité.

Mechanisms

Une enzyme allostérique possède un ou plusieurs sites régulateurs distincts de son site catalytique. Lorsqu'un effecteur se lie à un site régulateur, il stabilise une conformation particulière de la protéine, déplaçant l'équilibre entre des états d'activité plus élevée et plus faible et modifiant ainsi la facilité avec laquelle le substrat se lie ou est transformé. Dans les enzymes multisubunitaires, ce couplage produit une coopérativité, de sorte que la liaison du substrat à une sous-unité influence les autres et la courbe de vitesse en fonction du substrat devient sigmoïde. Deux descriptions limites sont utilisées : le modèle concerté, dans lequel toutes les sous-unités changent d'état ensemble autour d'un seul équilibre, et le modèle séquentiel, dans lequel la liaison induit des changements progressifs qui permettent des états mixtes. Biologiquement, l'allostérie sous-tend l'inhibition par rétroaction (feedback inhibition), où le produit final d'une voie se lie à une enzyme précoce et ralentit sa propre production, et elle permet à des capteurs tels que la protéine kinase activée par l'AMP (AMP-activated protein kinase) de répondre à l'état énergétique de la cellule.

Clinical relevance

Les mécanismes allostériques sont à la base d'une grande partie de la régulation métabolique et sont exploités par les médicaments allostériques, le concept est donc fondamental pour comprendre la biochimie en médecine. Cette entrée explique la logique moléculaire de l'allostérie à titre de référence et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou les décisions de traitement.

History

L'allostérie a été conceptualisée au début des années 1960 pour expliquer pourquoi certaines enzymes régulées n'obéissaient pas à la cinétique simple de Michaelis-Menten et pouvaient être inhibées par des molécules structurellement non apparentées à leurs substrats. Le modèle concerté de Monod, Wyman et Changeux de 1965 a donné une forme quantitative à cette idée, et le modèle séquentiel de Koshland, Nemethy et Filmer de 1966 a offert une explication alternative de la coopérativité. Les deux modèles ont depuis encadré des décennies d'étude des enzymes régulées et restent des points de référence en enzymologie.

Debates

Modèles concerté versus séquentiel de la coopérativité

Les modèles MWC et KNF font des hypothèses différentes sur la manière dont les sous-unités changent de conformation ; les enzymes réelles présentent souvent un comportement intermédiaire entre les deux, et le cadre qui décrit le mieux une enzyme donnée reste un point d'analyse classique.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un site allostérique et le site actif ?

Le site actif est l'endroit où se produit la catalyse ; un site allostérique est un emplacement distinct où une molécule régulatrice se lie pour modifier la forme de l'enzyme et donc son activité.

Pourquoi les enzymes allostériques donnent-elles souvent une courbe d'activité sigmoïde (en forme de S) ?

Parce que la liaison à une sous-unité affecte coopérativement les autres, l'enzyme passe plus brusquement d'une activité faible à une activité élevée sur une plage étroite de concentration de substrat ou d'effecteur.